Forskelle på ordinationsmønstret af analgetika ved behandling af cancersmerter på seks danske smertebehandlingsenheder

Introduktion: Cancersmerter forekommer ved diagnosetidspunktet hos 30-40% af patienterne og i fremskredne stadier af sygdommene hos 70-80% af patienterne. Baggrundssmerter behandles med langtidsvirkende opioider. Gennembrudssmerter kan behandles med korttidsvirkende nonopioide analgetika eller opio-ider. Formålet med dette studie var at beskrive den medikamentelle behandling af smerter hos cancerpatienter tilknyttet seks danske hospitalsenheder, hvor man har særlig ekspertise i smertebehandling. Forskelle på ordinationsmønstret af analgetika blev undersøgt.

Metoder og materialer: Der blev foretaget en tværsnitsundersøgelse af ordinerede analgetika. Dataindsamlingen blev foretaget ved journalgennemgang. Der indgik 347 patienter i opgørelsen.

Resultater: I alt var 278 patienter ud af 347 i behandling med opioider mod baggrundssmerter. Der var signifikant forskel i ordinationsfrekvensen af både morphin, oxycodon, fentanyl og methadon (p < 0,001). Til behandling af baggrundssmerter blev sekundære analgetika ordineret til 40% af patienterne, mens 50% af patienterne var i behandling med paracetamol og/eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemiddelstoffer (NSAID). Ifølge journalerne fik 79% af patienterne ordineret analgetika efter behov. Af alle 347 patienter fik 73% ordineret stærkt opioid efter behov. Størstedelen af cancerpatienterne fik ordineret opioider til behandling af baggrundssmerter. De hyppigst ordinerede opioider var morphin og oxycodon. Til behandling af baggrundssmerter blev der også ordineret sekundære analgetika samt paracetamol og/eller NSAID. Der blev ordineret stærke opioider til behandling af gennembrudssmerter.

Konklusion: Der var forskelle i ordinationsmønstrene for analgetika på de seks hospitalsenheder.

Smerter er et hyppigt symptom ved fremskreden og terminal malign sygdom med en prævalens, som stiger i takt med sygdommens udvikling. Cancersmerter forekommer allerede ved diagnosetidspunktet hos 30-40%, under den antineoplastiske behandling hos 50-70% og i fremskredne stadier af sygdommene hos 70-80% [1].

I større undersøgelser af patienter med fremskreden cancersygdom er somatiske nociceptive smerter hyppigst forekommende (70-80%), herefter følger neuropatiske smerter (30-40%) og endelig viscerale smerter (30-35%). Da den mekanismebaserede diagnostik er bestemmende for behandlingsstrategi, er det vigtigt at gøre sig klart, at cancerpatienter ofte har flere konkurrerende smertemekanismer og dermed forskellige smertetyper. Cancerpatienter kan således opleve både nociceptive og neurogene baggrunds- og gennembrudssmerter [1, 2].

Nonopioide analgetika som paracetamol og nonsteroide antiinflammatoriske lægemiddelstoffer (NSAID) anvendes til nociceptive smerter med lav intensitet [3]. Denne behandling kan fortsættes som supplement til opioidbehandlingen, når den anses for at have effekt på intensiteten af nociceptive smerter. NSAID anvendes, når der er mistanke om ledsagende inflammatoriske processer. Der er evidens for, at cancerpatienter i opioidbehandling opnår øget smertelindring ved at supplere paracetamol med NSAID [4, 5]. Ved øget smerte-intensitet er næste trin ifølge WHO's anbefalinger de svage opioider (f.eks. codein eller tramadol), men i mange vestlige lande foretrækkes en lille dosis af de stærke opioider i stedet for de såkaldte svage opioider for at undgå unødige præparatskift. Baggrundssmerter behandles med langtidsvirkende opioider i fast døgndækkende dosering. På alle behandlingstrin kan der ved behandling af baggrundssmerter suppleres med sekundære analgetika, såfremt smerterne har en neurogen komponent. Gennembrudssmerter er de smerter, patienterne oplever på trods af den faste dosering af opioid. Gennembrudssmerter har vist sig at være fremtrædende og forekommer afhængigt af definition, population og måleinstrument med en varierende prævalens på 24-95% [6]. Gennembrudssmerter kan bl.a. behandles med korttidsvirkende nonopioide analgetika eller opioider [7, 8].

Formålet med dette studie var at beskrive den medikamentelle behandling af smerter hos cancerpatienter tilknyttet seks specialiserede danske enheder med særlig ekspertise i smertebehandling. Det blev undersøgt, om der var forskelle på ordinationsmønstret af analgetika på de seks afdelinger. Eventuelle forskelle i ordinationsmønster blev efterfølgende diskuteret med læger fra de enkelte afdelinger.

Materiale og metoder

Undersøgelsen blev foretaget som en tværsnitsundersøgelse af ordinerede analgetika til cancerpatienter. Dataindsamlingen blev foretaget ved journalgennemgang på følgende seks specialiserede hospitalsenheder: Tværfagligt Smertecenter, Rigshospitalet (RH), Tværfagligt Smertecenter, Herlev Hospital (KAS Herlev), Smerteklinikken, Holbæk Sygehus (HCS), Smerteklinikken/Palliativ Afdeling, Køge Sygehus (RASK), Palliativ Medicinsk Afdeling, Bispebjerg Hospital (BBH) og Palliativ Team Fyn, Odense Universitetshospital (OUH). Ordinationerne af opioider, nonopioide analgetika og sekundære analgetika blev enten noteret ud fra journalnotater eller fra medicinkort. Datamaterialet blev indsamlet i perioden oktober-december 2004. Ordinationer af analgetika blev registreret ud fra jounalnotater eller medicinkort. For opioiderne blev dosis omregnet til ækvipotente doser af peroral morphin i mg [9-11]. Alle data blev indskrevet i en database i Acces, og indtastningen blev dobbeltkontrolleret, før resultaterne blev opgjort.

Statistik

En χ 2-test med fem frihedsgrader blev udført for at teste, om der var signifikant forskel på ordinationerne mellem de seks hospitalsenheder.

Resultater

Der blev gennemgået journaler for 1.182 patienter, hvoraf 393 var cancerpatienter. Af de 393 var der 347 patienter, der kunne indgå i opgørelsen (88%). Seksogfyrre patienter udgik på grund af utilgængelig journal eller utilstrækkelige journaloplysninger, det var derfor ikke muligt at udføre bortfaldsanalyse. Kønsfordelingen for de 347 patienter var 58% kvinder og 42% mænd. Patienternes alder var 18-94 år med en median på 63 år og 50% inden for 57-72 år. Fordelingen af patienter på de enkelte afdelinger fremgår af Tabel 1.

Behandling af baggrundssmerter

I det følgende angiver tallene i parentes det antal patienter, der var i behandling med det pågældende analgetikum på det tidspunkt, hvor journalerne blev gennemgået. I alt var 278 ud af 347 patienter i behandling med opioider mod baggrundssmerter. De 278 patienter fik i alt ordineret 302 opioider til behandling af baggrundssmerter, idet nogle patienter fik ordineret mere end et opioid. Sekundære analgetika blev ordineret til 140 patienter (40%) i form af antikonvulsiva eller antidepressiva. Af de 140 patienter fik 30 ikke ordineret opioid mod baggrundssmerter. Der var 99 patienter, der fik ordineret antikonvulsiva, og 68 patienter fik ordineret antidepressiva. Det hyppigst ordinerede antikonvulsiva var gabapentin (88). Af antidepressiva blev der ordineret tricykliske antidepressiva (TCA) (65) og serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI) (5). I alt 173 patienter (50%) var i behandling med paracetamol og/eller NSAID i fast dosering. Heraf fik 29 patienter ordineret både paracetamol og NSAID. Paracetamol blev ordineret til 106 patienter (31%) og NSAID til 96 patienter (28%). Ifølge journalerne fik 21 ud af de 347 patienter (6%) ikke fik ordineret analgetika i fast dosering.

Figur 1 viser ordinationsfrekvensen angivet som procentdelen af patienter på de enkelte afdelinger, der fik ordineret henholdsvis opioider, sekundære analgetika og nonopioider (paracetamol og NSAID) til behandling af baggrundssmerter. I ordinationsfrekvensen af opioider var der ingen forskel mellem de seks hospitalsenheder (p = 0,11). Både i ordinationsfrekvensen af sekundære analgetika, paracetamol og NSAID var der signifikant forskel mellem de seks enheder (p < 0,001). På HCS, RASK og BBH ordinerede man sekundære analgetika i mindre omfang end på de andre enheder. På HCS og RASK ordinerede man også paracetamol i mindre grad end på de andre enheder. På HCS havde man en større ordinationsgrad af NSAID til behandling af baggrundssmerter end på de andre enheder. Figur 2 viser ordinationsfrekvensen af opioider til behandling af baggrundssmerter. Der var signifikant forskel i ordinationsfrekvensen af både morphin, oxycodon, fentanyl og methadon (p < 0,001). På HCS og RASK ordinerede man morphin i mindre omfang og oxycodon i større omfang end på de andre enheder. Begge steder ordinerede man methadon i meget lav grad til behandling af baggrundssmerter. På RH havde man i modsætning til på de andre enheder en meget lav ordinationsfrekevens af fentanyl. På OUH fik næsten 40% af patienterne ordineret fentanyl.

Tabel 2 viser de seks smertebehandlingsenheders argumenter for valg af opioider til behandling af baggrundssmerter hos cancerpatienter.

Behandling af gennembrudssmerter

Ifølge journalerne fik 274 ud af de 347 patienter (79%) analgetika ved behov. Af alle 347 patienter fik 252 (73%) et stærkt opioid ved behov, 14 patienter fik svagt opioid ved behov og 45 enten NSAID (5) eller paracetamol (43). Der blev oftest ordineret samme opioid til behandling af gennembrudssmerter som baggrundssmerter.

Diskussion
Behandling af baggrundssmerter

De tre opioider morphin, oxycodon og fentanyl var de primært ordinerede lægemidler til behandlingen af baggrundssmerter, hvilket også beskrives i andre studier [12, 13]. Den lave ordinationsfrekvens af de svage opioider stemmer overens med, at der er evidens for, at cancerpatienter, der starter på de stærke opioider frem for på de svage, har signifikant bedre smertelindring end de patienter, der behandles ifølge WHO-retningslinjerne [14]. Sekundære analgetika som antidepressiva og antikonvulsiva blev ordineret til 40% af patienterne. Dette stemmer overens med, at ca. 40% af alle cancerpatienter får neurogene smerter [1]. Der er i flere studier påvist dokumenteret effekt af antidepressiva og antikonvulsiva på neurogene smerter [15, 16]. Det kan dog ikke udelukkes, at nogle patienter blev behandlet med antidepressiva eller antikonvulsiva på præparaternes primære indikationer.

Behandling af gennembrudssmerter

Ca. 75% af patienterne fik et stærkt opioid til smertebehandling ved behov. Prævalensen af gennembrudssmerter varierede fra 24% til 95%, afhængigt af definition, målemetoder m.m. [6]. Derfor var det ikke muligt direkte at sammenligne med andre undersøgelser. Der blev dog fortrinsvis ordineret stærke opioider til behandling af gennembrudssmerter på de undersøgte danske smertebehandlingsenheder. Paracetamol og NSAID blev kun ordineret til en beskeden del af patientpopulationen (13%). Den lave ordinationsfrekevns af paracetamol og NSAID stemmer overens med, at cancerpatienters gennembrudssmerter anbefales behandlet med opioider [17].

Forskelle i ordineret analgetika mellem de seks specialiserede hospitalsenheder

Af Figur 1 ses, at ordinationsgraden af opioider var ens mellem de seks hospitalsenheder (p = 0,11). Både i ordinationsfrekvensen af sekundære analgetika, paracetamol og NSAID var der signifikant forskel mellem de seks enheder (p < 0,001). Figur 2 viser, at der var signifikant forskel i ordinationsfrekvensen af både morphin, oxycodon, fentanyl og methadon (p < 0,001).

På både RH og HCS gav man udtryk for, at man ordinerede oxycodon frem for morphin til patienter med nedsat nyrefunktion. Da ca. halvdelen af alle patienter på HCS skønnes at være patienter med nedsat nyrefunktion, findes en del af forklaringen på den større ordinationsfrekvens her. I en oversigtsartikel fra 2004 gennemgås, hvilke opioider der er sikre at anvende til patienter med nedsat nyrefunktion. Morphin frarådes, mens oxycodon kan anvendes, dog med forsigtighed [18]. Både på HCS og på RASK ordinerede man oxycodon frem for andre opioider, når der var en neuropatisk smertekomponent til stede. Der er dog ingen evidens for, at oxycodon bør anvendes frem for andre opioider til behandling af denne type smerter [16]. På HCS havde man erfaring med, at dosering to gange dagligt gik bedre med oxycodon end med morphin, hvor det ofte var nødvendigt med dosering tre gange dagligt. En forklaring herpå kan måske findes i lægemiddelstoffernes halveringstid, som er en del længere for oxycodon (4-6,5 timer) end for morphin (2-3 timer) [11].

På tre af de seks hospitalsenheder var morphin førstevalg pga. prisen. Morfin er markant billigere end oxycodon, også når der omregnes til ækvipotente doser. Påstanden fra HCS om, at prisforskellen mellem oxycodon og morphin udlignes, når der ordineres højere doser, er svær at bekræfte ud fra de nugældende priser [11]. Fentanyl var ikke førstevalg på nogen af de seks enheder. Der var forskellige indikationer for anvendelsen af fentanylplaster svarende til forskellighederne i patientgrundlaget på de enkelte enheder. Der var på alle seks enheder en opfattelse af et stort ønske fra hjemmesygeplejersker om anvendelse af fentanylplaster, som man på de enkelte enheder dog ikke efterlever, medmindre der er en egentlig indikation for det. OUH's forholdsvis høje ordinationsgrad af fentanyl blev begrundet med, at patienterne allerede anvendte plastret, når de kom til OUH. En årsag ti l at flere anvendte fentanyl, før de kom til smertebehandlingsenheden, kan være, at fentanylplastret havde vundet større indpas på det fynske marked, evt. grundet massiv og effektiv markedsføring.

På RH og BBH ordinerede man methadon mod neurogene smerter. På OUH ordinerede man methadon mod knogle-smerter. Der er evidens for, at methadon har analgetisk effekt ved neurogene smerter [19]. Der foreligger dog ingen evidens for, at methadon er bedre end de andre opioider eller de sekundære analgetika til hverken neurogene smerter eller knoglesmerter [20]. På RH blev methadon ordineret som førstevalg til patienter med nedsat nyrefunktion. Det er påvist, at methadon er sikker at anvende til disse patienter i modsætning til morphin, der skal undgås, og oxycodon, der skal anvendes med forsigtighed [16, 18]. På tre af de seks hospitalsenheder var der den holdning, at methadon er et kompliceret lægemiddelstof at arbejde med. Det kræver rutine og erfaring at indtitrere patienterne på en behandling, der giver balance mellem analgetisk effekt og bivirkninger. Dette hænger sammen med stoffets lange og uforudsigelige halveringstid og komplekse farmakokinetik [16].

Der var små forskelle i ordinationerne på de seks enheder. I diskussionen af forskellene er det dog vigtigt at pointere, at der også var forskelle i patientgrundlaget på de seks enheder. For eksempel vil flere patienter med nedsat nyrefunktion på en enhed præge ordinationsmønstret ved færre ordinationer af morphin. På de palliative afdelinger på BBH og OUH havde man flere meget dårlige patienter, hvilket også præger ordinationsmønstret, eksempelvis ved flere ordinationer af alternativer til peroral dosering. Forskellene kan altså ikke alene tilskrives lægernes holdninger og erfaringer, men også patientgrundlaget.

Som det fremgår af ovenstående og af Tabel 2, var der især forskel mellem ordinationsmønstet af oxycodon og morphin. På to enheder ordinerede man mere oxycodon end morphin. Endvidere viste det sig, at lægemiddelkomiteen på et sygehus havde gjort valget for enheden i sine rekommandationer for valg af opioid. En læge ville ikke frakende sig påvirkning af lægemiddelindustriens markedsføring, men dette forhold blev på ingen måde systematisk undersøgt i nærværende studie. Som det bl.a. fremgår af annoncer i Ugeskrift for Læger har der i de senere år været en væsentlig mere markant markedsføring af depotoxycodon (OxyContin) end af depotmorphin (Contalgin og Doltard). Denne markedsføring har lanceret mere eller mindre direkte argumenter for, at oxycodon bør være førstevalg blandt opioiderne. At depotoxycodon skulle være depotmorphin overlegen til behandling af kroniske smerter er imidlertid ikke videnskabeligt dokumenteret i kontrollerede kliniske undersøgelser.

Konklusion

Formålet med undersøgelsen var at kortlægge og beskrive ordinationsmønstret af den medikamentelle behandling af smerter hos cancerpatienter på seks specialiserede smertebehandlingsenheder i Danmark. Størstedelen af cancerpatienterne fik ordineret opioider til behandling af baggrundssmerter. De hyppigst ordinerede opioider var morphin og oxycodon. Ud over opioider blev der til behandling af baggrundssmerter ordineret sekundære analgetika. Der blev ordineret stærke opioider til behandling af gennembrudssmerter. Der var forskelle i ordinationsmønstrene af analgetika på de seks enheder. Disse forskelle kunne tilskrives eksperternes forskellige holdninger og erfaringer samt forskelle i patientgrundlaget og en vis påvirkning fra lægemiddelindustrien.

Lona L. Christrup, Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet, Universitetsparken 2, DK-2100 København Ø. E-mail: llc@dfuni.dk

Antaget: 27. oktober 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Caraceni A, Portenoy RK. An international survey of cancer pain charater-istics and syndromes. Pain 1999;82:263-74.
2. Strömgren AS, Groenvold M, Petersen MA et al. Pain characteristics and treatment outcome for advanced cancer patients during the first week of specialized palliative care. J Pain Symptom Manage. 2004;27:104-13.
3. WHO. Cancer pain relief with a guide to opioid availability. Geneva: World Health Organisation 1996.
4. Stockler M, Vardy J, Pillai A et al. Acetaminophen (Paracetamol) Improves pain and well-being in people with advanced cancer already teceiving a strong opioid regimen: a randomiwed, double-blind, placebo-controlled cross-over trial. J Clin Oncol 2004;22:3389-4.
5. McNicol E, Strassels SA, Goudas L et al. NSAIDS or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain. The Cochrane collaboration. The Cochrane Library 2005;4.
6. Svendsen KB, Andersen S, Arnason S. Breakthrough pain in malignant and non-malignant diseases: a review of prevalence, characteristics and mechanisms. Eur J Pain 2005;9:195-206.
7. Ferrell BR, Juarez G, Borneman T. Use of routine and breakthrough analgesia in home care. Oncology nurse forum 1999;26:1655-61.
8. Clarke A, Fallon M, D'Olimpio et al. A new strategy in the management of breakthrough cancer pain. United Kingdom. Mediate Health Consulting Ltd 2001.
9. Eriksen J, Sjøgren P, Jensen NH. Praktisk Klinisk Smerte Behandling. 4 udgave. København: Munksgaard, 2000.
10. Arendt-Nielsen L, Dahl JB, Jensen TS. Smerter - en lærebog, 1. edition. København: FADLs forlag, 2003.
11. Lægemiddelkataloget. www.lmk.dk. 15. febr 2006.
12. Levy MH. Pharmacologic treatment of cancer pain. N Engl J Med 1996;335: 1124-32.
13. Hanks GW, Conno F, Cherny N et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: The EAPC recommendations. Br J Cancer 2001;84:587-93.
14. Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M et al. Use of strong opioids in a