Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome

Fragilt X-syndrom er den hyppigst forekommende arvelige form for mental retardering og forårsages af en mutation i fragile X mental retardation gene 1 (FMR1 ), der sidder nederst på den lange arm af X-kromosomet. Genet er især udtrykt i neuroner og koder for FMR1-protein (FMRP), som er nødvendigt for transport af mRNA.

Fragilt X-syndrom er en trinukleotid repeat -sygdom, idet mutationen er en forøgelse af antallet af repeterede trinukleotider, CGG-repeats , som optræder i begyndelsen af FMR1-genet uden for dets proteinkodende del. Hos raske personer vil der i det normale FMR1-gen være færre end 50 CGG-repeats . Er antallet mellem ca. 50 og ca. 200, betragtes man som bærer af en præmutation, som i den følgende generation kan ekspandere til fuld mutation med over 200 repeats , og det resulterer i, at FMRP ikke dannes, og fragilt X-syndrom udvikles.

Bærere af præmutationen er tidligere blevet betragtet som klinisk raske, men igennem de seneste ti år er man blevet opmærksom på tre distinkte kliniske manifestationer, som kan ses hos sådanne bærere: milde kognitive og adfærdsmæssige forstyrrelser, præmatur ovariesvigt (POF) og en nylig beskrevet neurodegenerativ lidelse hos ældre, voksne, mandlige bærere, FXTAS.

Under samtaler med mødre til drenge med fragilt X-syndrom på Medical Investigation of Neurodevelopmental Disorders Institute og Department of Pediatrics, University of California-Davis, Medical Center, fandt man påfaldende mange mødre, der også udtrykte bekymring for deres fædre (præmutationsbærere), som havde problemer med håndtremor og havde en usikker gang. Man påbegyndte derfor en undersøgelse af morfædrene til drenge med fragilt X-syndrom, og man fandt et ensartet sygdomsbillede, som igennem de seneste par år er blevet udførligt beskrevet [1-5]. De diagnostiske kriterier er gengivet i Figur 1 .

Symptomerne ved FXTAS ses hos mandlige bærere over 50-års-alderen og omfatter progredierende intentionstremor og ataksi ledsaget af kognitive og adfærdsmæssige forstyrrelser i form af hukommelsesbesvær, angst, irritabilitet og demens. Andre symptomer af mere varierende karakter er parkinsonisme, neuropati, proksimal muskelsvækkelse i underekstremiteterne og autonom dysfunktion (inkontinens og impotens) [2].

Neuroradiologiske fund inkluderer karakteristiske signal-intensitetsforandringer ved magnetisk resonans-skanning, især i den cerebellare hvide substans og i pedunculus cerebelli medius, foruden atrofiske forandringer i såvel cerebellum som cerebrum [3].

Neuropatologiske fund ved FXTAS omfatter cerebral og cerebellar atrofi, spongiose af den hvide substans og af pedunculus cerebelli medius, tab af purkinjeceller og forekomst af eosinofile intranukleære inklusioner i neuroner og astrocytter. Disse inklusioner ser ud til kun at indeholde ubiquitin, og derved kan forandringerne adskilles fra de tauholdige inklusioner ved tauopatierne (e.g. Picks sygdom), de alfa-synukleinholdige inklusioner ved alfa-synukleinopatierne (e.g. Lewy body-demens og Parkinsons sygdom) og de polyglu-taminholdige inklusioner ved trinukleotidsygdomme med CAG-repeats (e.g. Huntingtons sygdom) [4].

Hvor den fulde mutation ved fragilt X-syndrom medfører, at FMR1-genet ikke udtrykkes (loss of function ), menes mekanismen ved FXTAS at være en RNA-toksisk gain of function , idet man finder forhøjede mængder af abnormt FMR1-mRNA, som i sig selv forårsager den neurologiske lidelse. Den abnorme mRNA kobles til ubiquitin og andre proteiner og akkumuleres som et toksisk aggregat i cellekernen [1]. Tilsvarende forandringer er fundet i en eksperimentel model hos mus med CGG-repeat-expansion (knock-in -mus) [5].

Hyppigheden af FXTAS kan anslås ud fra kendskab til bærerhyppigheden i befolkningen af FMR1-præmutationen. I de amerikanske undersøgelser er prævalensen hos mænd en ud af 813, mens tallet for kvinder er en ud af 259. Baseret på undersøgelse af 192 mandlige bærere har gruppen på UC Davis fundet en aldersbetinget penetrans af FXTAS på 17% blandt 50-59-årige, 38% blandt 60-69-årige, 47% blandt 70-79-årige og 75% blandt 80+-årige. På andre centre er man begyndt at screene denne patientgruppe for præmutationen, og såfremt den høje penetrans genfindes, repræsenterer FXTAS en vigtig ny differentialdiagnose i vurderingen af bevægelsesforstyrrelser hos ældre mænd.