Skip to main content
Kasuistik

Fragilt X-kromosom og fragilt X-syndrom

1. reservelæge Susanne Eriksen Boonen, seniorforsker Karen Grønskov & professor Karen Brøndum-Nielsen Kennedy Instituttet - Statens Øjenklinik (KISØ), Glostrup

23. okt. 2006
4 min.

Fragilt X-syndrom blev første gang påvist ved kromosomanalyser i 1969 hos en amerikansk familie med udviklingshæmmede drenge [1]. I løbet af 1970'erne udvikledes de diagnostiske metoder ved kromosomlaboratorier overalt i verden. Analyserne blev foretaget på specialdyrkede lymfocytter og senere også på andre væv (hudfibroblaster, chorionvillusbiopsier og amnionceller). Ved disse analysemetoder ses fragilt X aldrig i alle celler, men typisk i 10-40% hos afficerede personer.

I 1991 blev genet for fragilt X-syndrom, FMR1 , identificeret [2], og i årene herefter blev nye diagnostiske DNA-analyser udviklet [3]. Det førte til, at kromosomanalyserne mhp. diagnostik af fragilt X-syndrom ved Kennedy Instituttet fra ca. 1992 blev suppleret med DNA-analyser.

Den komplicerede genetik ved fragilt X-syndrom kunne nu forklares ud fra viden om genet. Der er tale om et X-bundet gen med et trinukleotid-repeat , som kan ekspandere [4]. Genet findes i tre former: normalt, præmuteret og fuldmuteret. Både piger/kvinder og drenge/mænd kan bære et præmuteret gen og dermed være raske anlægsbærere. Både piger/kvinder og drenge/mænd kan have en fuld mutation, hvilket hos alle drengene og hos ca. halvdelen af pigerne medfører udviklingsmæssige problemer (Figur 1 ).

En anden, men meget sjældnere form for fragilt X, FRAXE (FMR2 ), blev opdaget i 1996 [5], og også en form (FRAXF) uden kendt fænotype er beskrevet.

I det følgende berettes en sygehistorie, hvor man med en kromosomanalyse hos et barn først havde påvist fragilt X-kromosom, men hvor man med en senere DNA-analyse ikke kunne bekræfte diagnosen.

Sygehistorie

I 1986 modtog instituttet en blodprøve til kromosomanalyse fra et 6-årigt barn, hos hvem der var observeret hypotoni og hypermobilitet, og man havde mistanke om Ehlers-Danlos' syndrom. Der fandtes fragilt X-celler i en meget lille del af de undersøgte lymfocytter. En ny kromosomundersøgelse på en ny blodprøve viste fortsat fragilt X i en meget lille del af de undersøgte lymfocytter. Der var oplysning om mental retardering hos fjernere slægtninge. Moderen og flere slægtninge blev herefter kromosomundersøgt, og man fandt hos flere fragilt X i en meget lille del af lymfocytterne, men ikke hos en ældre, mentalt retarderet mand. Man var i tvivl om den patologiske betydning af fundene, men konkluderede alligevel, at det drejede sig om fragilt X-syndrom.

Tyve år efter blev familiens sygehistorie taget op på ny, da et familiemedlem ønskede rådgivning. Herved fremkom det, at der i begyndelsen af 1990'erne i forbindelse med indkøring af nye metoder var udført DNA-baserede undersøgelser af prøverne fra familien, hvorved der ikke blev påvist mutation af FMR1 -genet. Diskrepansen mellem kromosomanalysen og DNA-analysen blev uvist hvorfor ikke viderebragt til familien på det tidspunkt, og der var ikke længere kontakt med den.

Familien blev ved den aktuelle rådgivning informeret, og der blev foretaget supplerende DNA-analyse af FRAXE på probanden med normalt resultat. Man konkluderede, at de fundne celler med fragilt X mest sandsynligt ikke havde patologisk betydning.

Diskussion

På basis af de seneste ca. ti års erfaringer med analyser for fragilt X-syndrom kan følgende opsummeres: 1) at man ved kromosomanalyser før ca. 1980 ikke kunne påvise fragilt X, 2) at man ved kromosomanalyser efter 1980 med specialdyrkninger kan påvise alle fuldmutationer, men ikke præmutationer, 3) at der ved kromosomanalyser kan forekomme fragilt X-lignende kromosomer i lav frekvens, som i nogle tilfælde ikke er ledsaget af genforandringer, der er påviselige ved DNA-analyser, og som er uden sikker patologisk betydning og 4) at kromosomdiagnostikken dermed i nogle tilfælde var mindre sikker og præcis end DNA-analyser.

Konklusion

Metoder til diagnostik udvikler sig hele tiden. Det kan også ske, at genetiske diagnoser skal revideres. Information herom til patienter og familier er vigtig.

Personer og familier, der er undersøgt for fragilt X alene ved kromosomanalyse, skal eventuelt tilbydes en ny undersøgelse ved DNA-analyse. De klinisk-genetiske laboratorier kan bistå med vejledning om, i hvilke konkrete tilfælde det er relevant at tilbyde en ny analyse.


Karen Brøndum-Nielsen , Kennedy Instituttet, Gl. Landevej 7, DK-2600 Glostrup. E-mail: kbn@kennedy.dk

Antaget: 17. september 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

Summary

Summary Fragile X chromosomes and fragile X syndrome: Ugeskr Læger 2006;168(43):3727-3728 A case story is presented of a child diagnosed by chromosome analysis to be carrier of the fragile X chromosome at a low frequency in cultured lymphocytes. DNA analysis of the FMR1 gene at a later date did not reveal expansion of the FMR1 repeat, thereby refuting the diagnosis of fragile X syndrome. The discrepancy was discovered only when years later other family members came for counselling due to subsequent development of DNA-based analyses. It is recommended that persons and families investigated before DNA methods were used are re-evaluated and re-examined when relevant. Genetic diagnoses need regular revision, and information to families is important.

Referencer

  1. Lubs HA. A marker X chromosome. Am J Hum Genet 1969;21:231-44.
  2. Verkerk AJ, Pieretti M, Sutcliffe JS et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell 1991;65:905-14.
  3. Rousseau F, Heitz D, Biancala V et al. Direct diagnosis by DNA analysis of the fragile X syndrome of mental retardation. N Engl J Med 1991;325:1673-81.
  4. Bardoni B, Mandel JL, Fisch GS. FMR1 gene and fragile X syndrome. Am J Med Genet 2000;97:153-63.
  5. Gecz J, Gedeon AK, Sutherland GR et al. Identification of the gene FMR2 associated with the FRAXE mental retardation. Nat Genet 1996;13:105-8.