Fund af lymfeknuder ved kolorektal cancer

Det kolorektale karcinom er én af de hyppigste maligne lidelser i den vestlige verden. Lymfeknudestatus er en central parameter af betydning for prognosen. Chancen for at påvise metastaser øges med antal påviste lymfeknuder (LK). I dette oversigtsarbejde fokuseres på variable, dels vævsbetingede, dels kirurg- og patologrelaterede, der kan påvirke antallet af identificerede LK. Patologvariablen er antagelig den primære årsag til den betydelige variation i antallet af påviste LK, der rapporteres. Indførelse af generelt accepterede retningslinjer for patologundersøgelsens udførelse kunne muligvis bedre dette forhold, men engagementet spiller antagelig den største rolle.

Det kolorektale karcinom (KRK) er én af de hyppigste maligne tumorer (bortset fra hudkarcinomer) i den vestlige verden, hvor det er næsthyppigste cancerrelaterede dødsårsag [1]. I Danmark nydiagnosticeres årligt ca. 3.600 tilfælde.

Mange faktorer kan influere på forløbet, herunder lymfeknudestatus (LKS), der betragtes som den vigtigste prognostiske parameter for KRK-patienter, der er kurativt opererede [2-4]. Der er evidens for, at adjuverende kemoterapi forlænger overlevelsen hos LK-positive patienter med colonkarcinom [5]. Adjuverende kemoterapi til patienter med colonkarcinom, der er LK-negative på basis af mindst 12 påviste LK, betragtes derimod som overbehandling (ved fravær af andre markører for tumoraggressivitet). Det debatteres dog stadig, hvorvidt supplerende kemoterapi er indiceret til højrisikocolonpatienter, hvis LKS enten er pN0 eller pNx (defineret som < 12 LK, der alle er uden metastaser) er indiceret [6]. Ved rectumkarcinom er det af betydning, at alle regionale LK fjernes, idet fjernelsen af metastasebærende LK ved denne sygdom udgør behandlingen. »Kravet« om 12 LK ved rectumkarcinom bunder således mere i ambitionen om at opnå radikalitet end om allokering af patienterne til adjuverende kemoterapi.

Mange anser det for sandsynligt, at LK-negativitet, der er baseret på < 12 påviste LK, er behæftet med usikkerhed, og ifølge de nugældende internationale retningslinier [7, 8] bør påvisning af mindst 12 LK tilstræbes.

Mens få studier fra de senere år accepterer et lavere cut-off -niveau [2, 9], anbefaler de fleste studier et noget højere minimumsantal af påviste LK. Det anbefalede antal er ofte 13-20 LK [10-15]. Ifølge et studie blev LKS opgraderet fra pN0 til pN1 i knap 20% af de rektale resektater, såfremt det gennemsnitlige antal påviste LK steg fra 17,8 til 26,8 [11]. En positiv korrelation mellem antallet af LK-positive præparater og antallet af påviste LK er således forventelig, hvilket tillige fremgår af flere andre studier [10, 16].

Der er ikke opnået konsensus vedrørende et acceptabelt minimumsantal påviste LK, og ifølge flere opgørelser, hvis analyser ikke tillod identifikation af en oplagt cut-off -værdi, er den anbefalede strategi at påvise flest mulige og/eller samtlige palpable LK i ethvert præparat inklusive LK med en størrelse på ned til 1-2 mm [17]. Patologernes undersøgelse af karcinombærende kolorektale resektater indebærer således en minutiøs gennemgang af krøs/mesorektum, hvilket yderligere underbygges af det forhold, at metastaser i nogle tilfælde er begrænset til små LK, der er mindre end 5 mm [11, 18, 19]. Ifølge nogle studier af KRK rapporteres sådanne små tumorpositive LK at udgøre fra 50-80% af alle metastasebærende LK [18, 20-22]. Selvom de positive LK ifølge nogle studier oftest er præparatets største [23, 24], må det erindres, at store LK kan være negative, og små LK kan indeholde metastaser.

Antallet af påviste LK har tillige vist sig at have en væsentlig prognostisk betydning [2, 9, 13, 15-17, 25-28], da få identificerede LK er fundet at være associeret med et mere aggressivt forløb [28-30]. Det er uafklaret, i hvilket omfang dette fænomen kan tilskrives på den ene side ukorrekt stadieinddeling og på den anden side en terapeutiske effekt af en større lymfadenektomi [31].

Etablering af den korrekte LKS indebærer, at et adækvat antal LK reseceres (kirurgvariablen) samt påvises ved omhyggelig undersøgelse (patologvariablen). At dømme ud fra den eksisterende litteratur om emnet [32] og egne erfaringer [33] varierer antallet af påviste LK betydeligt. På basis af et litteraturstudie sættes der i dette arbejde fokus på årsager, både personrelaterede og vævsbetingede, der kan forklare denne spredning. Desuden berøres variable, der er betinget af mere eller mindre arbitrære definitioner, som ligeledes får betydning for patologers rapportering, ikke kun af det påviste antal LK men tillige af LKS.

Metode

Litteraturen er udvalgt på baggrund af en elektronisk søgning i PubMed med følgende søgeord: lymph node, detection of lymph nodes, lymph node status og TNM i kombination med colorectal carcinoma . Søgningen er begrænset til engelsk- og nordisksproget litteratur og til artikler, der er publiceret efter 1980, svarende til den »moderne« patologis æra [34]. Artiklernes referencelister er gennemgået manuelt. Desuden er eksisterende internationale retningslinjer for håndtering af kolorektale resektater med karcinom inddraget.

Overvejende vævsbetingede forhold, der kan påvirke antallet af lymfeknuder

Ud over kirurg- og patologvariablen vil en række vævsbetingede forhold påvirke antallet af LK, der er indeholdt i et givet præparat [35]. Således er det generelt accepteret, om end ikke dokumenteret af alle, at antallet af identificerede LK i rectumresektater ofte er lavt, hvilket sandsynligvis til dels er betinget af et relativt lavt antal LK i denne region i modsætning til højresidige colonpræparater, der generelt indeholder et højere antal LK [36]. Morris et al [16] registrerede dog ingen forskel i antallet af LK i rectum versus colon og i følge vores erfaringer, er det gennemsnitlige antal af LK i rectumresektater lidt højere end i colon (16,3 versus 14,25) [33]. Efter introduktionen af den forbedrede operative teknik, der anvendes ved rectumkarcinomer (total mesorektal excision (TME)), der indebærer en intakt mesorektal fascie, er det ikke overraskende, at antallet af påviste LK i rectumresektater i dag er højere end de tal, der er rapporteret i æld re litteratur. Således er mange LK lokaliseret umiddelbart under den mesorektale fascie. I denne forbindelse er det relevant at påpege forekomsten af en mesokolisk fascie, som kan identificeres i veludførte resektater af kolon ascendens og descendens. Hvorvidt denne struktur har samme betydning som den mesorektale fascie er dog uafklaret. Omdannelsen af det mesorektale fedtvæv til tæt fibrøst væv, som det ses efter præoperativ strålebehandling, stiller større krav til den makroskopiske identifikation af LK/LK-rester [37]. I en analyse af 161 præparater fra patienter, der havde modtaget præoperativ radiokemobehandling, var det gennemsnitlige antal LK således fem [38]. Tilsvarende fandtes i et andet studie gennemsnitsligt seks LK i sådanne resektater mod 19 LK i rektumresektater, der ikke var præoperativt behandlede [39].

I stedet for at angive et enkelt samlet minimalt antal LK, der bør påvises uanset lokalisation, er angivelse af et minimalt antal for hvert enkelt afsnit af colon/rectum blevet foreslået [35]. Alternativt kunne man overveje at angive et interval. Samtidig må både patolog og kliniker holde sig for øje, at de angivne niveauer skal betragtes som anbefalinger snarere end krav, som også Sobin & Greene [40] tidligere har gjort opmærksom på.

Der er også andre faktorer, der påvirker indholdet af LK i et resektat. Tumorstadiet angives således at have indflydelse på LK-antallet, der generelt øges jo mere fremskreden sygdommen er [16, 35]. Postnatal LK-neogenese er sandsynliggjort ved kronisk inflammatorisk tarmsygdom [41], og tilsvarende kan forventes ved KRK-relateret inflammation, som medfører et øget antal LK. Omvendt bør forhold, der oftere korrelerer med et lavt LK-antal, muligvis iagttages inden udbyttet betragtes som utilstrækkeligt, og LKS betegnes pNx. Specielt fremskreden alder findes ofte associeret med et reduceret antal af LK [16, 42]. Muligvis er dette fund blot et resultat af LKs reducerede størrelse hos ældre individer, hvorved identifikationen vanskeliggøres. Nedsat tumorimmunitet, der muligvis er induceret af særligt aggressive karcinomer, resulterer ligeledes i et lavt antal påviste LK [28].

Personrelaterede forhold, der påvirker antallet af påviste lymfeknuder og andelen af lymfeknuder med metastaser
Kirurgvariablen

Ved TME udføres der et standardiseret indgreb, hvilket desværre ikke i samme grad gælder for en colonresektion, selvom der i de nationale retningslinjer fra Danish Colorectal Cancer Group er angivet præcise regler for diverse resektioner [43]. Det betyder, at kirurgfaktoren må antages at have mindre betydning for antallet af LK i et rectumpræparat end i et colonpræparat, som jo ydermere kan variere betydeligt i længde fra en segmentær resektion til en kolektomi. Mængden af krøs/mesorektalt væv, der er reseceret, er naturligvis en væsentlig facet, der bl. a. afhænger af den operative procedure [36, 37]. Således indeholder et TME-præparat flere LK end et præparat efter en konventionelt udført lav-anterior resektion [44]. Den makroskopiske vurdering af TME som komplet/delvis komplet versus ukomplet, der forventes kommenteret ved den makroskopiske undersøgelse, kan give et subjektivt indtryk af mængden af vedhængende mesorektalt væv. Tilsvarende makrovurdering af colonresektater er derimod ikke obligat. En objektiv registrering af mængden af vedhængende fedtvæv, f.eks. ved måling af den maksimale afstand mellem udsiden af tarmvæggen og præparatets ikkeperitonealiserede resektionsflade uanset anatomisk lokalisation, indgår ikke i den rutinemæssige registrering, men kunne overvejes inddraget i fremtidige undersøgelser.

Der er mange eksempler på, at kvalitet blandt andet er en funktion af produktion/erfaring. Ikke overraskende er der demonstreret en positiv korrelation mellem antal operationer og antal påviste LK. Milleret al [12] viste således, at afdelinger med mange operationer leverer præparater med et signifikant højere antal påviste LK end afdelinger med få operationer. Tilsvarende rapporteres et højere antal påviste LK fra patienter, der er behandlet af multidisciplinære teams [16]. Selv med den mest omhyggelige resektion er der dog risiko for at efterlade en positiv LK i patienten, specielt ved forekomst af aberrant tumorlymfedrænage. Identifikation af sådanne LK, som kan indeholde skipmetastaser, er af nogle beskrevet ved sentinel node -teknikken [45], der samtidig muliggør fokuseret analyse for mikrometastaser med immunhistokemi. Sentinel node -teknikken har dog generelt ikke vist sig anvendelig ved KRK.

Patologvariablen

Interessen for at identificere flest mulige LK er skærpet de senere år som følge af LKS' betydning som prognostisk markør og rettesnor for behandling af patienten. Desuden opfattes antallet af påviste LK som en generel kvalitetsmarkør for patologens ydelse [34, 46], idet netop patologvariablen anses for den væsentligste årsag til det divergerende udbytte af LK-jagten. Af disse grunde er forventningerne til patologindsatsen betydelige.

Detektionsteknikker

Antallet af LK, der påvises af patologer, varierer betydeligt [32]. Forklaringen herpå kan sandsynligvis delvis tilskrives en uens makroskopisk håndtering af disse præparater. Mens der foreligger mange studier og anbefalinger for målet med LK-dissektionen med angivelse af minimumsantal, er fraværet af retningslinier vedrørende dissektionens udførelse påfaldende [32]. Ud over den traditionelle manuelle dissektion af periintestinalt fedtvæv er der beskrevet en række forskellige teknikker, der ofte udnytter anvendelse af kemiske fedtclearende midler til tydeliggørelse af LK.

Flere undersøgere har således anbefalet disse teknikker [18, 19, 47-51], der kan indebære efterbehandling i blot 24 timer eller placering af præparatet i fedtclearende fiksativ. Specielt i præoperativt behandlede rectumresektater har anvendelse af kemiske detektionsteknikker været foreslået [37]. Andre beskriver disse teknikker som kostbare [14, 44] og besværlige [52], og udbyttet findes ifølge nogle forfattere ikke væsentligt øget i forhold til den traditionelle dissektion [52]. Hertil kommer, at disse teknikker kan forsinke besvarelsen [52, 53]. I overensstemmelse hermed har et nyligt publiceret [16] arbejde konkluderet, at patologens ihærdighed og engagement i denne sammenhæng er den væsentligste faktor [16], hvilket også er vores erfaring [33].

Adækvat fiksering af vævet fremhæves ofte som afgørende for en tilfredsstillende LK-høst [54]. En tredeling, hvor krøs med apikale/principale LK og krøs med intermediære LK, adskilt fra resten af resektatet med de tumornære LK, opspændes separat på en plade [54, 55], sikrer en bedre fiksering end en bloc -fiksering af hele præparatet. Tredelingen vil dog samtidig gøre det vanskeligere at vurdere omfanget af en eventuel ekstramural tumorspredning og tumors relation til den ikkeperitonealiserede resektionsflade. Forlænget fikseringstid anføres ligeledes som en givtig strategi. For ikke at forsinke udarbejdelsen af patologibesvarelsen unødigt, foretrækker vi at begrænse forlænget fikseringstid til de præparater, der på basis af første gennemgang af vævet ikke omfatter et acceptabelt antal LK.

Hvor stor en indsats skal ydes i jagten på Lymfeknuder?

Uanset graden af omhu og den anvendte teknik forekommer der imidlertid resektater, som tilsyneladende kun omfatter meget få LK [56]. I sådanne tilfælde kan patologen være fristet til at indstøbe snit fra fedtvæv, der makroskopisk er uden mistanke om indhold af L K, i et »desperat« forsøg på at tilfredsstille klinikerne. Denne strategi frarådes dog og anses for at være et resursespild uden klinisk signifikans [56, 57]. I stedet anbefales den enkelte patolog løbende at føre en tjekliste over antallet af påviste LK [56] og acceptere, at en lille del af alle resektater kun omfatter få LK, når blot patologens gennemsnitlige antal LK når et acceptabelt niveau på ca. 12-15 LK pr. præparat [56, 57]. Ofte vil præparater med et påfaldende lavt antal LK, trods minutiøs gennemgang af fedtvæv, være bestrålede TME-præparater [38, 39, 56], og et ringe udbytte er ligeledes blevet tilskrevet reduceret tumorimmunitet [28].

Usikkerhed vedrørende tolkning af makroskopien og histologien

Tolkning af både den makroskopiske og histologiske morfologi kan være behæftet med usikkerhed. Antallet af LK, der indgår i et konglomerat af LK, bedømmes således helt subjektivt under udskæringen ud fra antallet af prominerende partier ved områdets perifere kant, der undertiden beskrives som antallet af LK-kapselsilhuetter [10].

Den histologiske diagnose af LK er oftest ligetil; men der er eksempler på lymfocytaggregater, der i varierende grad ligner en egentlig LK, og i sjældne tilfælde kan der opstå tvivl angående LK-diagnosen. Mange vil kræve tilstedeværelse af en kapsel [41, 58]. Påvisning af denne kan imidlertid være problematisk, som illustreret i Figur 1 . Endvidere kan LK-snit, der har konkav overflade (Figur 2 ), resultere i to områder med LK-væv, der er adskilt af fedtvæv. Der er risiko for, at sådanne områder fejltolkes som snit af to LK, hvilket repræsenter endnu en fejlkilde ved vurderingen af antallet af LK. Forholdet mellem arealet af det fremstillede LK-væv og afstanden mellem de to LK-områder kan vejlede i vurderingen af, hvorvidt der er to eller kun én LK. Der er imidlertid ikke formuleret retningslinjer herfor.

Mens disse problemstillinger, der er betinget af snittets orientering i forhold til LK, og som vedrører antallet af registrerede LK, formentlig har mere begrænset klinisk signifikans, er en korrekt tolkning af afgrænsede tumorområder ekstramuralt et reelt problem. Som opsummeret af Nagtegaal & Quirke [34] opstår problemet i de tilfælde, hvor det maligne væv tilsyneladende ikke er associeret med lymfonodalt væv og heller ikke lejret intravaskulært eller i relation til perifere nervegrene. Mens tremillimeterreglen blev iagttaget ifølge Tumor Node Metastasis 5 (TNM5) og American Joint Committee on Cancers (AJCC5) stadiemanualer fra 1997 (ifølge hvilke et tumorområde > 3 mm opfattes som nodemetastase, hvorimod mindre tumorområder klassificeres i T-kategorien) og stadig appliceres af centre i Storbritannien [59] grundet bedre reproducerbarhed [60], er et sådant områdes perifere kontur det afgørende i henhold til TNM6 og AJCC6's stadiemanualer fra 2002 (glatte konturer opfattes som nodemetastaser uanset størrelse, uregelmæssige konturer tolkes som vaskulær vækst). Disse definitioner er arbitrære og baseret på konsensus. Behovet for evidensbaserede retningslinjer i kommende TNM-klassifikationer er stort og formuleret af flere dedikerede gastrointestinale patologer [32, 34, 61].

Det er således værd at erindre, at antallet af rapporterede LK kan være afhængigt af, hvorledes LK er defineret, samt at tolkningen af det histologiske billede af snit fra periintestinalt væv kan være subjektiv. Dette er endnu et eksempel på en potentiel usikkerhed, der vedrører patologers rapportering af såvel antal påviste LK som LKS. Som nylig betonet af Jass et al [56, 57] kan elementer af subjektivitet og arbitrære beslutninger ikke elimineres i patologiundersøgelsen.

Hvem skal/kan i fremtiden varetage jagten på LymfeKnuder?

For at aflaste patologerne har nogle patologiafdelinger valgt at indføre opgaveglidning, der indebærer at LK-jagten varetages af ikkelæger [17, 37, 62-64]. Dette tiltag med oplæring af patologassistenter [65], der yder teknisk assistance, har ifølge flere amerikanske erfaringer resulteret i et stigende antal påviste LK i forhold til, hvad yngre læger og speciallæger kan præstere i en travl hverdag [17, 62]. I Danmark er et sådant initiativ ifølge en nylig forespørgsel blandt danske patologiafdelinger under etablering i en enkelt afdeling. I en tid med mangel på speciallæger i visse regioner kunne man overveje en sådan overdragelse af mere tidsrøvende og samtidig mindre komplekse opgaver til andre personalegrupper. Tilsvarende er vellykket opgaveglidning inden for andre områder af gastroenterologien for nylig beskrevet fra dansk side [66].

Den patoanatomiske håndtering af karcinombærende kolorektale resektater er betydelig mere resursekrævende end for blot 10 år siden. Dette bør accepteres af de administrerende instanser på afdelings- og sygehusniveau og således influere på arbejdsfordeling, resurseallokering og organisation.

Susanne Holck , Patologiafdelingen, Hvidovre Hospital, 2650 Hvidovre.

E-mail: susanne.holck@hvh.regionh.dk

Antaget: 29. maj 2008

Interessekonflikter: Ingen