Funktionel billeddannelse af neuroreceptorforandringer ved parkinsonisme

Idiopatisk Parkinsons sygdom (IPD) forårsages af tab af dopaminerge neuroner ventralt i hjernestammen og af disses striatale terminaler. Selve årsagen til dette tab er ukendt, om end man kender til prædisponerende faktorer såsom alder, toksiner, oxidativt stress og genetiske faktorer.

IDP debuterer hyppigst i 60-70-års-alderen; prævalensen er stigende med alderen og udgør samlet godt 1.000 tilfælde per mio. indbyggere. Dette tal er behæftet med en vis usikkerhed, ikke mindst da afgrænsningen af IPD over for andre hjernesygdomme, hvor parkinsonistiske træk indgår, er vanskelig. Differentialdiagnostisk udgør bl.a. sygdomsenhederne multipel systematrofi (MSA), progressiv supranukleær parese (PSP) og kortikobasal degeneration især i de tidlige sygdomsstadier en betydelig udfordring for klinikeren. Diagnoserne stilles i dag overvejende på baggrund af de anamnestiske oplysninger og kliniske fund, hvorimod de parakliniske metoder til at skelne mellem disse sygdomsenheder hidtil kun i begrænset omfang har været til rådighed. Man har i tidligere studier påvist, at såfremt diagnosen IPD stilles på baggrund af forekomst af to ud af tre symptomer (bradykinesi, rigiditet og hviletremor), vil neurologer fejldiagnosticere 24-35% af patienter med tidlig IPD. Modifikation af kriterierne til også at omfatte asymmetrisk symptomdebut (hemiparkinsonisme) og fravær af forekomst af atypiske symptomer eller andre årsager til parkinsonistiske træk bedrer den diagnostiske sikkerhed til 93%, men samtidig øges antallet af kliniske fejldiagnoser, hvor den korrekte (patoanatomiske) diagnose er Parkinsons sygdom, til 32% (1). Selv når IDP-diagnosen stilles af neurologer, der er specialiserede i bevægelsesforstyrrelser, har man i et studie af 800 patienter med parkinsonistiske symptomer i tidligt stadium vist, at omkring 8% af disse seks år efter ikke længere opfyldte de kliniske kriterier for IPD (2).

Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) har bidraget væsentligt til de seneste neuroradiologiske landvindinger, herunder også ved bevægelsesforstyrrelser. For eksempel er det velkendt, at der ved IPD ses normalt signal i putamen med proton- eller T2-vægtet MRI, hvorimod patienter med PSP, kortikobasal degeneration eller MSA udviser relativt karakteristiske forandringer (3). Disse forandringer ses dog oftest først senere i sygdomsudviklingen og bidrager derfor ikke almindeligvis til den kliniske diagnose i tidlige faser, og dette er ofte netop afgørende for behandlingsvalg og -initiering. Det er dog muligt, at MR-metoderne på længere sigt vil kunne udvikles til tidlige, valide diagnostika, særligt såfremt der kan skabes automatiserede og pålidelige metoder til volumenbestemmelse.

Andre metoder som enkeltfotonemissionstomografi (SPECT) eller positronemissionstomografi (PET) kan - under anvendelse af egnede radioligander - anvendes til at afbilde hjernens transmittersystemer hos det levende menneske, hvilket har åbnet helt nye muligheder for tidligere og bedre diagnostik af patienter med parkinsonistiske symptomer. Der gives hermed også mulighed for at foretage en sensitiv monitorering af fx neuroprotektiv behandlingseffekt.

Sporstoffer

De sporstoffer, der anvendes ved parkinsonistiske sygdomsbilleder, omfatter principielt fire grupper: mærkede dopaminforstadier, vesikulære monoamintransportere, dopamintransporterblokkere og dopaminreceptorantagonister (Fig. 1).

Til den første gruppe har først og fremmest 18 F-DOPA-PET-undersøgelser fundet anvendelse. Efter intravenøs injektion tages 18 F-DOPA op af de nigrostriatale dopaminerge projektioner, hvor det omdannes til 18 F-dopamin og derefter til 18 F-mærkede metabolitter. Den striatale 18 F-akkumulation reflekterer således i princippet såvel transporten af 18 F-DOPA ind i de striatale vesikler og dets efterfølgende decarboxylering af dopa-decarboxylase. Anvendeligheden af denne tracer ved parkinsonisme forudsætter således, at radioligandbindingen især afspejler antallet af nigrostriatale projektioner; visse undersøgelser tyder dog på, at DOPA-decarboxylasen, der er det første trin i den irreversible binding af radioliganden, påvirkes af ændringer i det dopaminerge system.

11 C-dihydrotetrabenazin er en PET-ligand, der anvendes som markør for præsynaptisk lokaliserede, monoaminerge vesikler, der er ansvarlige for transporten af monoaminer, herunder dopamin, ud i synapsen. Sporstoffet binder sig til vesikelmembranens monoamintransporter, som varetager transport af monoaminerne ind i vesikellumen (4).

Antallet af sporstoffer til påvisning af præsynaptisk lokaliserede dopamintransportere er omfattende, og de er ofte kemisk beslægtede med cocain: 11C-nomifensin og en række tropananaloger såsom 11 C-CFT, 11 C-RTI-32 eller SPECT-liganderne 123 I-b-CIT, 123 I-FP-CIT, 123 I-IPT, 123 I-altropane, 123 I-PE2I og 99m Tc-TRODAT.

Som markør for postsynaptisk lokaliserede dopaminerge D2/D3-receptorer har bl.a. 11 C-racloprid, 123 I-epideprid, 123 I-IBZM og 123 I-IBF været anvendt.

Metoderne til kvantificering af receptorforandringer er af en vis betydning. Oftest har simple udtryk som striatale regioners aktivitet over for en referenceregion som fx cerebellum været anvendt. Påviste forskelle mellem patienter med Parkinsons sygdom og raske kontrolpersoner er derved sandsynligvis ofte overvurderede, idet der ikke tages hensyn til, at fx kinetikken i væv, der besidder færre dopamintransportere, er ændret i forhold til kinetikken i væv hos raske individer. Endelig skal det fremhæves, at målinger med en enkelt PET- eller SPECT-scanning ikke tillader en distinktion mellem på den ene side antallet af receptorer/transportere og på den anden side sporstoffets affinitet til disse.

Disse forhold, som det i øvrigt er metodologisk muligt at korrigere for, ændrer imidlertid ikke ved værdien af de nedenstående studiers diagnostiske sensitivitet og specificitet.

Idiopatisk Parkinsons sygdom

Hos patienter med tidlig IPD findes nær normal 18 F-DOPA-optagelse i nucleus caudatus, men nedsat optagelse særligt i de posteriore dele af putamen (Fig. 2). Dette karakteristiske billede muliggør en komplet distinktion mellem raske forsøgspersoner og patienter med tidlig IPD (6). Ved hjælp af 18 F-DOPA-PET-undersøgelser er det endvidere sandsynliggjort, at omkring 30% af de striatale dopaminerge neuroner skal være gået til grunde, før de første kliniske symptomer viser sig. Det årlige procentuelle tab af striatale dopamintransportere ved tidlig IPD er anslået til at udgøre omkring 12-13%, hvorimod tallene for raske aldersmatchede personer blot ligger på omkring 2% (7), og andre undersøgelser af normale ældre har påvist endnu mindre alderseffekt med typiske tab på 7-10% per dekade (8), hvilket i øvrigt er tæt på det tab, der ses for andre receptorsystemer. Antager man, at der er en lineær sammenhæng mellem tab i enten FDOPA-optagelse i putamen eller dopamintransportermængden i striatum og sygdomsvarighed, kan man beregne, at den prækliniske, asymptomatiske periode, før klinisk manifest IPD viser sig, har en latensperiode på omkring fem år (9). Der er dog visse holdepunkter for, at sygdomsprogressionen hos det enkelte individ relaterer sig til det initiale antal af striatale dopamintransportere.

Patienter med nydiagnosticeret og aldrig medicinsk behandlet IPD udviser 57%'s reduktion i binding af 123 I-FP-CIT i putamen, 29% i nucleus caudatus, hvilket gør det muligt at skelne fuldstændigt mellem patienter og kontrolpersoner (8). Med dette sporstof kunne man hos de 21 patienter dog ikke påvise korrelation mellem symptomsværhed og reduktion i bindingen, sådan som det tidligere er vist for et andet dopamintransportersporstof, β-CIT (10, 11) (Fig. 3). En fordel ved anvendelse af 123 I-β-CIT er, at bindingen tilsyneladende er uafficeret af en pågående levo-dopabehandling (13). En diagnostisk sensitivitet på over 95% er påvist for β-CIT (10), og test-retestvariationen er for dette sporstof lav (14). Det har været diskuteret, om der eksisterer en absolut tærskelværdi for dopamintransporterkoncentration, hvor kliniske symptomer udløses. I et nyere studie (15) har man skønnet, at kliniske symptomer indtræder, når 123 I-FP-CIT-bindingen i putamen er nedsat til omkring det halve. Det relativt nyudviklede DAT-sporstof 99m Tc-TRODAT evalueres i øjeblikket over for andre DAT-sporstoffer med henblik på diagnostisk sensitivitet og specificitet. Hvis 99m Tc-TRODAT viser sig at være sammenligneligt med disse, vil det udgøre et interessant alternativ, idet fremstillingen af 99m Tc-TRODAT, som kan ske ved hjælp af kits i SPECT-laboratoriet, er billigere og lettere tilgængelig end de 123 I-mærkede sporstoffer, der produceres kommercielt.

Der er ud fra såvel postmortale undersøgelser som funktionel billeddannelse holdepunkt for, at striatale dopamin D2-receptorer opreguleres tidligt i IPD, formentligt som et udtryk for kompensation for den dopaminerge denervering (12) (Fig. 4). Denne opregulering er dog ikke et lige konsistent fund i alle studier og er muligvis overvejende et tidligt forekommende fænomen (17). Ved fremskreden IPD findes der også signifikante tab af D2/D3-receptorbindingen ekstrastriatalt (16). Det har været hævdet, at D2/D3-bindingen især egner sig til at forudsige responset på dopaminerg medicinsk behandling (12).

Er PET SPECT overlegen i diagnostisk øjemed? Spørgsmålet er særdeles relevant, da omkostningsniveauet for PET er højt og tilgængeligheden tilsvarende lav. I de to studier, hvor man har forsøgt at belyse dette spørgsmål, sammenlignede man 18 F-DOPA-PET-undersøgelser med henholdsvis 123 I-FP-CIT- og 123 I-altropane-SPECT og fandt en nøje korrelation mellem de resultater, der blev opnået med de to metoder (18, 19).

Differentialdiagnoser

Billeddannelse med anvendelse af dopamintransportersporstoffer såsom b-CIT medvirker til en diagnostisk skelnen mellem IPD og parkinsonistiske syndromer på omkring 75-80% (20, 21). Differentialdiagnostisk har billeddannelse med D2/D3-receptorsporstoffer en særlig værdi.

MSA, også kaldet Shy-Dragers syndrom, er en sygdom, der primært er karakteriseret ved rigiditet, ataksi og autonome forstyrrelser. Det er påvist, at omkring 10% af de patienter, der oprindeligt blev antaget at have IPD, ved neuropatologiske undersøgelser i stedet viste sig at have haft MSA. Eftersom ca. halvdelen af patienter med MSA udviser bedring under levodopa-behandling, kan manglende behandlingsrespons ikke anvendes som markør for diagnosen. Ved MSA findes reduceret D2/D3-binding hos omkring 63% (22) (Fig. 5), hvorimod 18 F-DOPA-PET synes at være mindre egnet til at skelne MSA fra IPD (23).

PSP er et levodoparesistent akinetisk-rigidt syndrom med karakteristisk affektion i form af supranukleær blikparese. I de senere stadier kommer hertil bulbære lammelser og frontaldemens. I modsætning til ved IPD findes såvel 18 F-DOPA-optagelsen som dopamintransporterbindingen at være reduceret ens i nucleus caudatus og putamen, hvilket betyder, at omkring 90% af patienterne med PSP kan klassificeres alene på baggrund af påvisning af svær involvering af nucleus caudatus (23, 21). Fund af lav binding af β-CIT til den posteriore del af putamen er særlig karakteristisk for IPD, hvorimod ligelig affektion af nucleus caudatus og putamen ses ved PSP (20, 21). Bindingen til D2-receptorer er ligeledes reduceret ved PSP, om end distinktionen over for IPD på baggrund af disse målinger er mindre valid (5, 24).

Konklusion

Der er flere problemer ved anvendelse af kliniske skalaer til bestemmelse af sygdomsprogressionen (eller en behandlings effektivitet) ved IPD. For det første er såvel subjektive som kliniske symptomer i sig selv afhængige af medicinering, og udvaskningstiden til, at der kan opnås en sand off-situation, er ukendt. Derudover kan sygdommen progrediere på forskellig måde til forskellige tidspunkter. Endelig er variationer i symptomsværheden over dagen vanskelig at tage højde for.

Det er et faktum, at hos patienten med parkinsonisme er en klinisk bedømmelse alene ofte differentialdiagnostisk utilstrækkelig. Emissionstomografiske metoder udviser en ganske høj sensititivitet for detektion af præklinisk sygdom, og målinger med ovennævnte metoder tillader generelt en differentiering mellem IDP og andre sygdomme med forekomst af parkinsonistiske symptomer med en diagnostisk specificitet på omkring 80%. Disse metoder vil fremover sandsynligvis spille en tiltagende rolle i at påvise sygdomsaktivitet hos genetisk disponerede individer, som et redskab til differentialdiagnostiske overvejelser og ved afprøvning af nye antiparkinson-lægemidlers effektivitet.

Reprints not available. Correspondence: Gitte Moos Knudsen, neurobiologisk forskningsenhed 9201, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø.

E-mail: gitte@nru.dk

Antaget den 25. marts 2002.

H:S Rigshospitalet, neurocentret, neurobiologisk forskningsenhed.

1. Hughes AJ, Ben-Shlomo Y, Daniel SE, Lees AJ. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson's disease: a clinicopathologic study. Neurology 1992; 42: 1142-6.
2. Jankovic J, Rajput AH, McDermott MP, Perl DP. The evolution of diagnosis in early Parkinson disease. Arch Neurol 2000; 57: 369-72.
3. Schrag A, Good CD, Miszkiel K, Morris HR, Mathias CJ, Lees AJ et al. Differentiation of atypical parkinsonian syndromes with routine MRI. Neurology 2000; 54: 697-702.
4. Frey KA, Koeppe RA, Kilbourn MR, van der Borght TM, Albin RL, Gilman S et al. Presynaptic monoaminergic vesicles in Parkinson's disease and normal aging. Ann Neurol 1996; 40: 873-84.
5. Brooks DJ, Ibanez V, Sawle GV, Playford ED, Quinn N, Mathias CJ et al. Striatal D2 receptor status in Parkinson's disease, striatonigral degeneration, and progressive supranuclear palsy, measured with 11 C-raclopride and PET. Ann Neurol 1992; 31: 184-92.
6. Sawle GV, Playford ED, Burn DJ, Cunningham VJ, Henderson BT, Brooks DJ. Separating Parkinson's disease from normality: discriminant function analysis of [18F]Dopa PET data. Arch Neurol 1994; 51: 237-43.
7. Nurmi E, Ruottinen HM, Kaasinen V, Bergman J, Haaparanta M, Solin O et al. Progression in Parkinson's disease: a positron emission tomography study with a dopamine transporter ligand [18 F]CFT. Ann Neurol 2000; 47: 804-8.
8. Tissingh G, Booij J, Bergmans P, Winogrodzka A, Janssen AGM, van Royen EA et al. Iodine-123-N-ω-fluoropropyl-2b-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)tropane SPECT in healthy controls and early-stage, drug-naive Parkinson's disease. J Nucl Med 1998; 39: 1143-8.
9. Morrish PK, Rakshi JS, Bailey DL, Sawle GV, Brooks DJ. Measuring the rate of progression and estimating the preclinical period of Parkinson's disease with [18 F]dopa PET. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64: 314-9.
10. Seibyl JP, Marek KL, Quinlan D, Sheff K, Zoghbi S, Zea-Ponce Y et al. Decreased single-photon emission computed tomographic [123 I]β-CIT striatal uptake correlates with symptom severity in Parkinson's disease. Ann Neurol 1995; 38: 589-98.
11. Asenbaum S, Brucke T, Pirker W, Podreka I, Angelberger P, Wenger S et al. Imaging of dopamine transporters with iodine-123-beta-CIT and SPECT in Parkinson's disease. J Nucl Med 1997; 38: 1-6.
12. Ichise M, Kim YJ, Ballinger JR, Vines D, Erami SS, Tanaka F et al. SPECT imaging of pre- and postsynaptic dopaminergic alterations in L-dopa-untreated PD. Neurology 1999; 52: 1206-14.
13. Innis RB, Marek KL, Sheff K, Zoghbi S, Castronuovo J, Feigin A et al. Effect of treatment with L-dopa/carbidopa or L-selegiline on striatal dopamine transporter SPECT imaging with [123 I]β-CIT. Mov Disord 1999; 14: 436-42.
14. Seibyl JP, Marek K, Sheff K, Baldwin RM, Zoghbi S, Zea-Ponce Y et al. Test/retest reproducibility of iodine-123-βCIT SPECT brain measurement of dopamine transporters in Parkinson's patients. J Nucl Med 1997; 38: 1453-9.
15. Booij J, Bergmans P, Winogrodzka A, Speelman JD, Wolters EC. Imaging of dopamine transporters with [123 I]FP-CIT SPECT does not suggest a significant effect of age on the symptomatic threshold of disease in Parkinson's disease. Synapse 2001; 39: 101-8.
16. Kaasinen V, Någren K, Hietale J, Oikonen V, Vilkman H, Farde L et al. Extrastriatal dopamine D2 and D3 receptors in early and advanced Parkinson's disease. Neurology 2000; 54: 1482-7.
17. Antonini A, Schwarz J, Oertel WH, Pogarell O, Leenders KL. Long-term changes of striatal dopamine D2 receptors in patients with Parkinson's disease: a study with positron emission tomography and [11 C]raclopride. Mov Disord 1997; 12: 33-8.
18. Ishikawa T, Dhawan V, Kazumata K, Chaly T, Mandel F, Neumeyer J et al. Comparative nigrostriatal dopaminergic imaging with iodine-123β-CIT-FP/SPECT and fluorine-18 FDOPA/PET. J Nucl Med 1996; 37: 1760-5.
19. Fischman AJ, Bonab AA, Babich JW, Palmer EP, Alpert NM, Elmaleh DR et al. Rapid detection of Parkinson's disease by SPECT with altropane: a selective ligand for dopamine transporters. Synapse 1998; 29: 128-41.
20. Brücke T, Asenbaum S, Pirker W, Djamshidian S, Wenger S, Wöber C et al. Measurement of the dopaminergic degeneration in Parkinson's disease with [123 I]-CIT and SPECT. J Neural Transm 1997; 50 (suppl): 9-24.
21. Messa C, Volonté MA, Fazio F, Zito F, Carpinelli A, d'Amico A et al. Differential distribution of striatal [123 I]β-CIT in Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy, evaluated with single-photon emission tomography. Eur J Nucl Med 1998; 25: 1270-6.
22. Schulz JB, Klockgether T, Petersen D, Jauch M, Müller-Schaumburg W, Spieker S et al. Multiple system atrophy: natural history, MRI morphology, and dopamine receptor imaging with 123 IBZM-SPECT. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994: 57: 1047-56.
23. Burn DJ, Sawle GV, Brooks DJ. Differential diagnosis of Parkinson's disease, multiple system atrophy, and Steele-Richardson-Olszewski syndrome: discriminant analysis of striatal 18 F-DOPA PET data. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 278-84.
24. Schwarz J, Tatsch K, Gasser T, Arnold G, Pogarell O, Künig G et al. 123 I-IBZM binding compared with long-term clinical follow up in patients with de novo parkinsonism. Mov Disord 1998; 13: 16-9.