Funktionelle hæmostaseanalyser er hurtige og pålidelige ved transfusionskrævende blødning

Perioperativ koagulationsmonitorering er essentiel for at kunne diagnosticere årsager til blødning, initiere adækvat hæmostatisk terapi og reducere per- og postoperativt blodtab. Ved massive blødninger gælder endvidere, at koagulationsstatus ændrer sig hurtigt, hvorfor der er behov for at kunne monitorere koagulationen løbende bedside. Traditionelle koagulationsanalyser (TRKOAG) såsom aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og protrombintid (PT) foretages i isoleret plasma og giver derved begrænset viden om hele koagulationsprocessen. Også trombocytkoncentrationsmålinger oplyser kun om koncentrationen af trombocytter, men ikke om, hvorvidt de fungerer hæmostatisk. Desuden foretages TRKOAG på et centralt laboratorium, og resultatet foreligger først efter 45-60 min [1].

Ved de viskoelastiske hæmostatiske test (VHT), såsom trombelastografi (TEG) og rotationel trombelastometri (ROTEM), analyseres fuldblod ved 37 °C. Med VHT måles hastigheden, hvormed blodet koagulerer, samt det dannede koagels struktur, stabilitet og opløsning [1, 2]. Ved at analysere fuldblod, inklusive de cellullære elementer, opnås et mere fuldendt billede af hele den hæmostatiske proces end ved TRKOAG. TEG/ROTEM-kurver kan følges i realtid på f.eks. operations/traumestuen, og de klinisk brugbare svar foreligger inden for 15 min.

Formålet med denne statusartikel er at give en introduktion til VHT (TEG/ROTEM), til hvordan de tolkes, og til nogle af de områder, hvor VHT har vundet indpas.

DEN HÆMOSTATISKE PROCES

VHT er modsat TRKOAG baseret på den cellebaserede model for hæmostase, der inden for det seneste decennium har erstattet den klassiske koagulationskaskade som hæmostasemodel. Den hæmostatiske proces initieres ved karskade, hvor tissue factor (TF) bliver eksponeret for de cirkulerende koagulationsfaktorer. Til TF bindes aktiveret faktor VIIa, hvilket resulterer i dannelse af en lille mængde trombin. Trombin aktiverer trombocytter, som adhærerer til karskaden. På de aktiverede trombocytter dannes koagulationsfaktorkomplekser, der resulterer i en kraftig trombindannelse. Trombin spalter fibrinogen til fibrin, og krydsbindingen af fibrinstrenge og indlejringen af trombocytter heri konstituerer koaglet [3] (Figur 1 ).

Sideløbende med at koaglet dannes, sikrer det naturlige antikoagulanssystem (aktiveret protein C og antitrombin), at koagulationsprocessen ikke sker systemisk, men kun lokalt ved karskaden. Slutteligt medfører fibrinolyse, at koaglet nedbrydes/opløses, efter at karskaden er ophelet [3].

VISKOELASTISKE HÆMOSTATISKE TEST-TEKNOLOGI

Trombelastografi blev oprindelig beskrevet af Hartert i 1948 [4]. TEG er baseret sig på den oprindelige teknik, mens ROTEM er en modificeret udgave. Ved TEG placeres en fuldblodsprøve i en roterende opvarmet kop (37 °C), og i denne kop nedsænkes en pind, der er ophængt i en wire, der kan registrere bevægelse. Koagulationen aktiveres ved tilføjelse af en aktivator, f.eks. kaolin eller TF [2]. Når de første fibrinstrenge dannes, bliver pinden bundet op mod koppen og begynder derved at bevæge sig i takt med denne. Pinden bindes gradvist kraftigere op mod koppen i takt med, at koaglet dannes, indtil den maksimale koagelstyrke opnås, hvor pind og kop roterer ens. Efterfølgende, når koaglet begynder at lysere, aftager pindens bevægelser i takt hermed. Ved ROTEM nedsænkes også en pind i en opvarmet kop, men denne pind er tilkoblet en optisk detektor. Bevægelsen foretages i ROTEM af pinden, ikke koppen [1, 5, 6]. Ved begge VHT registrerer en computer pindens bevægelser, konverterer disse til en kurve og foretager beregninger (Figur 2 , Figur 3 A).

TOLKNING AF TROMBELASTOGRAFI OG ROTATIONEL TROMBELASTOMETRI-KURVEN

De fremkomne værdier afspejler forskellige faser af koagulationsprocessen, og de vigtigste er følgende (se også Figur 2).

Reaction time/clotting time

Reaction time (R)/clotting time (CL) er tiden fra initiering af koagulationsprocessen med aktivator til begyndelsen af fibrindannelse, og den er især udtryk for koagulationsfaktorernes funktion, men også for trombocytreaktiviteten. Forlængede R/CL-værdier kan være udtryk for f.eks. koagulationsfaktormangel (Figur 3B), eller for at patienten har fået heparin f.eks. i forbindelse med hjertekirurgi.

Angle

Angle (α) er vinklen mellem grundlinjen og tangenten til kurvens udslag og angiver koagelkinetikken, dvs. hastigheden, hvormed koaglet dannes. Denne værdi giver information om selve koageldannelsen, inklusive trombindannelsen, og dannelsen af det fibrinnet, hvori aktiverede trombocytter indlejres. Lav α kan afspejle mangel på koagulationsfaktorer inklusive fibrinogen, mangel på trombocytter eller en kombination heraf (Figur 3B).

Maximum amplitude/maximum clot firmness

Maximum amplitude (MA)/maximum clot firmness (MCF) angiver koaglets maksimale styrke og er afhængig af trombocytkoncentrationen og trombocytternes funktion samt fibrin-trombocyt-interaktionen [4]. Forhøjet MA/MCF kan være udtryk for øget trombocytreaktivitet og dermed hyperkoagulabilitet (Figur 3C), mens lave værdier (hypokoagulabilitet) både kan være udtryk for trombocytdysfunktion, trombocytmangel og manglende tilstedeværelse af fibrinogen.

Lysis/clot lysis

Lysis /(Ly)/clot lysis (CL) angiver den fibrinolytiske aktivitet, altså hvor meget af koaglet der er lyseret på et givet tidspunkt, efter at MA/MCF er opnået (f.eks. efter 30 min). Forhøjede værdier er udtryk for øget fibrinolyse og dermed ubalance i det hæmostatiske system, hvilket især ses i forbindelse med reperfusion og ved større traumer (Figur 3D).

Der er ved både TEG og ROTEM mulighed for at analysere forskellige specifikke assays i tillæg til at belyse forskellige dele af koagulationen. Der henvises her til nyligt publicerede oversigtsartikler, da dette er uden for denne artikels fokus [1, 2, 5, 6].

KLINISK ANVENDELSE

VHT har været anvendt klinisk ved lever- og hjertekirurgi siden 1980'erne og er også mest velundersøgt i disse specialer. Evidensen for anvendeligheden af VH T på andre kliniske områder er dog stadigt stigende, og her nævnes nogle af disse anvendelsesområder.

Leverkirurgi

Leveren producerer størstedelen af koagulations- og antikoagulansfaktorerne, derfor er VHT især interessante til koagulationsmonitorering. Kang et al demonstrerede i 1985, at man med TEG hurtigt og pålideligt kunne påvise de forskellige koagulopatier i forbindelse med levertransplantation og lægge sin transfusionsstrategi herefter, hvilket reducerede forbruget af blodprodukter med 33% [7].

Wang et al har for nylig eftervist dette i et randomiseret klinisk studie, hvor man har påvist, at TEG-vejledte transfusionsalgoritmer nedbringer transfusionsbehovet signifikant ved levertransplantation[8].

Hjertekirurgi

Det har vist sig, at man ved systematisk anvendelse af VHT kan detektere de forskellige koagulopatier, der er associeret med hjertekirurgi. Spiess et al påviste i 1995 i et retrospektivt studie, at en transfusionsstrategi baseret på TEG nedbragte både antallet af transfunderede blodprodukter og behovet for kirurgisk reeksploration for blødning fra 5,7% til 1,5% [9]. Shore-Lesserson et al påviste i et randomiseret studie, at en TEG-baseret transfusionsalgoritme signifikant nedbragte transfusionsbehovet perioperativt ved hjertekirurgi [10]. Senest har Ak et al hos 224 elektive koronar bypass-patienter, der var randomiseret til enten en TEG-baseret transfusionsalgoritme eller en klinikers skøn med hjælp af TRKOAG, påvist, at TEG-baserede algoritmer nedbringer transfusionsbehovet signifikant [11]. VHT medfører således en reduktion i transfunderede blodprodukter ved hjertekirurgi, dette er ikke kun gavnligt for udfaldet af operationen, men er også omkostningseffektivt [12].

Traumatologi

Ca. en fjerdedel af traumepatienterne har akut traumatisk koagulopati ved ankomsten til hospitalet, hvilket er forbundet med øget morbiditet og mortalitet [5, 13]. Mekanismen bag koagulopatien er ikke klarlagt, om end graden af vævsskade og cirkulatorisk shock synes at være de primære drivkræfter sammen med aktivering af protein C-systemet [13]. Hyppigst ses hyperkoagulabilitet (ca. 60%), i mindre grad hypokoagulabilitet (ca. 10%). Hypokoagulabilitet ses ved massive traumer (høj injury severity score ), og dette korrelerer med øget mortalitet [5]. Det er fundet, at man med TEG modsat TRKOAG kan påvise koagulopatier, der er associeret med traume, hvilket muliggør en målrettet transfusionsmedicinsk behandling med øget overlevelse til følge [5, 13]. Hyperfibrinolyse detekteret ved VHT gennemgås andetsteds i dette temanummer [14].

Massiv ukontrollabel blødning og goal-directed resuscitation

Ved massive blødninger har man traditionelt anvendt krystallioder og kolloider samt erytrocytsuspension (SAG-M) initialt og først transfunderet frisk frosset plasma (FFP) og trombocytkoncentrat (TK), når patienten havde blødt mere end et blodvolumen. Denne strategi medfører hæmodilution og forværrer den koaguloapti, der ledsager den massive blødning [15]. De senere år har damage control resuscitation fundet indpas, hvor man transfunderer balanceret med blodkomponenter fra den tidligste fase, således at man opnår ækvivalent til fuldblod. På Rigshospitalet indførtes transfusionspakker bestående af fem SAG-M, fem FFP og to TK [15], disse administreres indtil hæmodynamisk kontrol etableres, hvorefter transfusionsbehandlingen styres af TEG, såkaldt goal-directed haemostatic resuscitation. Denne strategi har reduceret mortaliteten med 35% hos de sværest blødende patienter og anbefales nu internationalt [15-17].

BEGRÆNSNINGER VED VISKOELASTISKE HÆMOSTATISKE TEST

Med VHT kan man ikke detektere effekten af antitrombotisk medicin såsom clopidogrel og acetylsalicylsyre, da aktivatorerne af koagulationsprocessen, der benyttes i VHT, overtrumfer disse lægemidlers inhibitoriske effekt på trombocytten. På denne baggrund udelukker normale VHT-resultater ikke klinisk betydende trombocythæmning [5, 6].

Med VHT kan man heller ikke påvise koagulopatier, der involverer den vaskulære komponent (endotelet), hvorfor defekter såsom von Willebrands sygdom ikke kan findes med VHT [5, 6].

Ved hypotermi bør man være opmærksom på, at VHT udføres rutinemæssigt ved 37 °C, hvilket kan maskere en hypotermieffekt. Temperaturen kan dog reguleres på apparatet.

KONKLUSION

TEG/ROTEM muliggør en hurtig og pålidelig analyse af patientens samlede hæmostatiske evne. Det opnåede resultat kan være vejledende for den videre transfusionsbehandling. Metoden er veletableret inden for hjerte- og leverkirurgien og anbefales nu også af Sundhedsstyrelsen og i internationale kliniske retningslinjer til at monitorere og styre den transfusionsmedicinske behandling af blødende patienter. Vi håber med denne artikel at fremme forståelsen for TEG/ROTEM og anvendelsen af dem.

Sulman Rafiq, Dronningens Tværgade 52, 3. th., 1302 København K. E-mail: sulman_raf@hotmail.com

ANTAGET: 15. marts 2011

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

1. Ganter MT, Hofer CK. Coagulaion monitoring: current techniques and clinical use of viscoelastic point-of-care coagulation devices. Anesth Analg 2008;106:1366-75.
2. Chen A, Teruya J. Global hemostasis testing thrombelastography: old technology, new applications. Clin Lab Med 2009;29:391-407.
3. Hoffman M. A cell-based model of coagulation and the role of factor VIIa. Blood Rev 2003;17(suppl 1):S1-5.
4. Hartert H. Blutgerinnungsstudien mit der Thrombelastographie, einem neuen Untersuchungsverfahren. Klin Wochenschr 1948;26:577-83.
5. Johansson PI, Stissing T, Bochsen L et al. Thrombelastography and tromboelastometry in assessing coagulopathy in trauma. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2009;17:45.
6. Pape A, Weber CF, Stein P et al. ROTEM and multiplate - a suitable tool for POC? ISBT Science Series 2010;5:161-8.
7. Kang YG, Martin DJ, Marquez J et al. Intraoperative changes in blood coagulation and thrombelastographic monitoring in liver transplantation. Anesth Analg 1985;64:888-96.
8. Wang SC, Shieh JF, Chang KY et al. Thromboelastography-guided transfusion decreases intraoperative blood transfusion during orthotopic liver transplantation: randomized clinical trial. Transplant Proc 2010;42:2590-3.
9. Spiess BD, Gillies BS, Chandler W et al. Changes in transfusion therapy and reexploration rate aft er institution of a blood management program in cardiac surgical patients. J Cardiothoracic Vasc Anesth 1995;9:168-73.
10. Shore-Lesserson L, Manspeizer HE, DePerio M et al. Thrombelastography-guided transfusion algorithm reduces transfusions in complex cardiac surgery. Anesth Analg 1999;88:312-9.
11. AkK, Izbir CS, Tetik S et al. Thromboelastography-based transfusion algorithm reduces blood product use after elective CABG: a prospective randomized study. J Card Surg 2009;24:404-10.
12. Sierig T, Hartrumpf M, Spalding GJ et al. Cost reduction of perioperative coagulation management in cardiac surgery: value of "bedside" thrombelastography (ROTEM). Eur J Cardiothorac Surg 2007;31:1052-7.
13. Frith D, Brohi K. The acute coagulopathy of trauma shock: clinical relevance. Surgeon 2010;8:159-63.
14. Wikkelsø AJ, Afshari A, Stensballe J et al. Hyperfibrinolyse som årsag til blødning og øget mortalitet hos traumepatienter. Ugeskr Læger 2011;173:1284-7.
15. Johansson PI, Stensballe J. Effect of haemostatic control resuscitation on mortality in massively bleeding patients: a before and after study. Vox Sanguinis 2009;96:111-8.
16. Kashuk JL, Moore EE, Sawyer M et al. Postinjury coagulopathy management: goal directed resuscitation via POC thrombelastography. Ann Surg 2010;251:604-14.
17. Hess JR, Johansson PI, Holcomb JB. Trauma and massive transfusion. I: Mintz PD, red. Transfusion therapy: clinical principles and practice. 3rd ed. Bethesda, MD: AABB Press, 2010.