Fysisk træning hjælper også normalvægtige kvinder med polycystisk ovariesyndrom

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er en endokrin tilstand, der forekommer hos 12-21% af kvinder i den fertile alder [1]. Det er således den mest prævalente endokrine forstyrrelse hos præmenopausale kvinder og den hyppigste årsag til ovulationsforstyrrelser, anovulatorisk infertilitet og hyperandrogenisme [2]. PCOS er ikke bare et problem for kvindens reproduktionsevne, tilstanden er også associeret til flere kardiovaskulære risikofaktorer som insulinresistens (IR), hypertension, dyslipidæmi og endotel dysfunktion, uafhængigt af BMI [3]. IR spiller en vigtig rolle i PCOS-patogenesen [4], og selv hos de godt 40% af kvinderne, der er normalvægtige, forekommer IR hos 75% [5]. Dette gør IR til et relativt større problem hos normalvægtige med PCOS end hos overvægtige med PCOS. Den høje forekomst af IR er samstemmende med, at der i en metaanalyse [6] er fundet 4,4 (oddsratio; 95% konfidens-interval: 4,1-4,8) gange øget risiko for, at der udvikles type 2-diabetes mellitus hos kvinder med PCOS, efter at der er korrigeret for BMI.

Effekten af fysisk træning ved PCOS er primært undersøgt hos overvægtige. Her har man fundet, at 12-24 ugers aerob træning ved moderat intensitet medfører signifikant øget insulinsensitivitet, forbedrede parametre for hyperandrogenisme og øget menstruationsfrekvens, selv med et minimalt vægttab [7, 8]. Dette har ført til, at fysisk træning/aktivitet i mindst 150 minutter/uge anbefales hos overvægtige med PCOS i Austra-lian Alliance evidensbaserede guidelines [9]; det svarer næsten til 30 min om dagen og i øvrigt til Sundhedsstyrelsens generelle anbefalinger til hele befolkningen.
I de danske guidelines fra Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi [10] er livsstilsintervention også en væsentlig hjørnesten i behandlingen af overvægtige med PCOS, men det er ikke helt så direkte adresseret til de normalvægtige. Årsagen er, at der er meget sparsom evidens hos denne gruppe, og anbefalingerne går derfor primært på, at normalvægtige bør være fysisk aktive for at undgå overvægt. Formålet med denne artikel er på baggrund af nyere randomiserede kontrollerede undersøgelser (RCT’er), hvor der i højere grad end tidligere indgår normalvægtige med PCOS (Tabel 1), at se på, om træning også forbedrer PCOS-billedet hos den meget store gruppe af normalvægtige kvinder.

DE DIAGNOSTISKE KRITERIER
FOR POLYCYSTISK OVARIESYNDROM

PCOS er karakteriseret ved et bredt spektrum af symptomer og tegn jf. de internationalt anvendte Rotterdamkriterier (Tabel 2), hvor diagnosen stilles ved
tilstedeværelse af to af de tre kardinalsymptomer: biokemisk/klinisk hyperandrogenisme, oligomenoré/anovulation og polycystiske ovarier med samtidig udelukkelse af anden årsag til kvindens symptomer [15]. Således er PCOS-populationen meget heterogen også med hensyn til den kliniske fænotype, der kan omfatte anovulation og hirsutisme samt evt. være ledsaget af akne, androgen alopeci og, i svære tilfælde af IR, acanthosis nigricans [2]. Den psykosocialt invaliderende klinik, der er mest udtalt ved samtidig overvægt, angives af kvinder med PCOS som den primære årsag til dårligere livskvalitet og lavere selvværd end hos raske, ligesom der er en højere forekomst af depression end hos raske kontrolpersoner i quality of life-undersøgelser [16].

INSULINRESISTENS OG PATOGENESE
FOR POLYCYSTISK OVARIESYNDROM

Udviklingen af IR ved PCOS er kun delvist belyst. Blandt andet er det foreslået, at der er tale om en genetisk defekt i insulinsignaleringskaskaden, fysisk inaktivitet og androgen fedtfordeling med en øget mængde visceralt fedt, der ved frigivelse af frie fede syrer via venøs drænage gennem portåresystemet medfører hepatisk IR (Figur 1) [4, 17]. Ifølge nyere undersøgelser [18] er der snarere tale om en større lipolytisk aktivitet i det viscerale fedt frem for øget visceral fedtcellestørrelse hos kvinder med PCOS. Som kompensatorisk respons på IR opstår en hyperinsulinæmisk tilstand, der er central for PCOS-patogenesen, fordi øget insulin i plasma stimulerer ovariernes thecaceller til at danne mere androgen og samtidig nedsætter produktionen af kønshormonbindende globulin (SHBG) i leveren, hvilket øger mængden af frit cirkulerende androgen (Figur 1) [4, 17]. Dette korrelerer godt med, at metforminbehandling reducerer koncentrationen af total og frit
S-testosteron, selv hos slanke kvinder med PCOS [19], idet metformin øger insulinfølsomheden, hvilket sekundært sænker insulinniveauet i plasma [20]. Metforminbehandling kan reducere mængden af uønsket hårvækst og forbedre ovulationsraten og blødningsmøn-
steret ved PCOS [20] og anvendes derfor ofte som supplement til livsstilsintervention hos overvægtige eller hos normalvægtige med nedsat glukosetolerans, hvor vægttab ikke er i fokus.

TRÆNING HOS NORMALVÆGTIGE
MED POLYCYSTISK OVARIESYNDROM

For nuværende er vi kun bekendt med et enkelt studie af Turan et al [12], hvor man har undersøgt træning som intervention hos kvinder, der havde PCOS og et BMI under 25 kg/m². In terventionen var af otte ugers varighed og bestod af lige dele aerob træning med
moderat-høj intensitet og styrketræning (Tabel 1).
Forfatterne så primært på den metaboliske profil og fandt, at der sammenlignet med en alders- og BMI-matchet PCOS-kontrolgruppe, var et signifikant fald i fasteblodglukoseniveau (p = 0,01), fasteinsulinniveau (p = 0,001) og IR målt ved homøostasemodellen (HOMA-IR) (p < 0,001). Samtidig var der en signifikant reduktion og normalisering af cykluslængden fra 48 til 27 dage (p = 0,04). Denne association mellem træning og forbedret menstruationsfrekvens har man også set hos overvægtige kvinder, der var infertile og havde PCOS og som genvandt ovulation efter seks måneders træning, uden samtidigt vægttab [8]. Dette er en væsentlig pointe, fordi et vægttab på 5-10% alene medfører, at infertile overvægtige kvinder opnår en normal menstruationscyklus [21], ligesom der ses en øget fertilitetsrate, når overvægtige kvinder med PCOS taber sig, hvad end det er efter træning [22] eller en hypokalorisk diæt [23]. Der findes endnu ikke længerevarende prospektive studier, hvor man undersøger, om træning og forbedret insulinfølsomhed øger antallet af fødsler af levende børn hos normalvægtige med PCOS. Selv ved livsstilsintervention og vægttab er der ofte stadig behov for supplerende fertilitetsbehandling hos kvinder med PCOS [10], og kortere menstruationsintervaller er altså ikke en garanti for øget fertilitet.

I studiet af Turan et al [12] er der, som i de fleste andre træningsstudier med kvinder med PCOS, anvendt HOMA-IR til detektion af insulinfølsomheden efter træning, hvorved IR estimeres ud fra balancen mellem den hepatiske glukoseproduktion og insulinpro-
duktionen fra betacellerne i pancreas. Den metode afspejler således kun ændringen i den hepatiske IR og er suboptimal i forhold til den mere komplekse guldstandardmetode, hyperinsulinæmisk euglykæmisk clamp, hvor IR detekteres på helkropsniveau [24]. Der er dog en vis sammenhæng mellem de to metoder [25]. Hepatisk insulinfølsomhed afhænger som tidligere nævnt af drænagen af frie fede syrer fra det viscerale fedt gennem portåresystemet. En forklaring på, at de slanke kvinder forbedrer HOMA-IR efter otte ugers træning [12] kan være, at der er en samtidig reduktion i talje-hofte-ratio, hvis man antager, at dette mål til en vis grad afspejler mængden af visceralt fedt.

ANDRE TRÆNINGSSTUDIER

Der eksisterer flere PCOS-træningsstudier, hvor deltagerne befinder sig i et grænseområde mellem normal- og overvægt. F.eks. har det været muligt at finde populationer, hvor BMI var normalfordelt omkring en BMI-
middelværdi på 26-27 kg/m², nogle dog med ret stor variation (Tabel 1). Her sås også en forbedring af HOMA-IR [11, 13] og menstruationsfrekvens efter henholdsvis 24 [11] og 32 [14] ugers aerob træning med moderat intensitet. Det må naturligvis tages med i overvejelserne, at over halvdelen af kvinderne var overvægtige,
i hvert fald i forhold til nuværende BMI-definitioner, der i øvrigt står til diskussion, fordi et optimalt BMI muligvis ligger lidt højere, end man hidtil har regnet med, hvis man ser på dødelighed af alle årsager [26]. Ser man på IR, der som nævnt spiller en rolle i PCOS-patogenesen, er udviklingen formentlig uafhængig af BMI op til værdier på 27 kg/m² [27]. Det væsentlige og det, der gør, at man til en vis grad kan generalisere på tværs af BMI i træningsstudierne er, at der, fraset et studie [11], ikke er tale om samtidigt vægttab. Vægttab er heller ikke nødvendigt, for at der hos såvel normal- som overvægtige kvinder med PCOS er en række andre positive effekter på den kardiovaskulære risikoprofil efter træning, blandt andet i form af forbedret lipidprofil [11-13] og nedsat grad af karstivhed [11], der bruges som mål for begyndende åreforkalkning.

Træning og hyperandrogenæmi

En begrænsning i Turan et al’s undersøgelse af de normalvægtige kvinder med PCOS [12] er, at der ikke er rapporteret om andre androgenparametre end S-testosteron, der ikke ændres signifikant efter interventionen. Hos kvinder, hvis testosteronniveau ikke er så højt, selv ikke ved PCOS, er frit androgen-indeks (FAI), en ratio mellem koncentrationen af total S-testosteron og S-SHBG, mere præcis. I et norsk RCT [13], hvor kvinderne med PCOS havde et BMI på 26,7 ± 6,0 kg/m², undersøgte man netop forskellige træningsmodaliteters effekt på bl.a. FAI, og her sås en signifikant
reduktion efter ti ugers progressiv styrketræning på grund af en øget koncentration af faste-S-SHBG (Tabel 1). Det ser ud til, at der er en mere direkte effekt på selve androgenproduktionen efter ti ugers højintens
intervaltræning i samme studie [13], hvor træningen medførte signifikant nedsat koncentration af androgenforstadiet dihydroepiandrostenedionsulfat (DHEAS). Hos kvinder, der havde PCOS og et noget højere gennemsnits-BMI (27,7 ± 6,4 kg/m²), reduceredes S-testosteronniveauet og 17-beta-diol-17-glukuronidniveauet, der ligesom DHEAS er en markør for hirsutisme, efter 32 ugers aerob træning med moderat intensitet [14]. Det er usikkert, om disse markører har betydning i klinisk praksis, og der blev heller ikke påvist nogen forbedring i hirsutisme målt ved Ferriman Gallway-score efter træningsperioderne, hvilket nok også kræver længere varighed af interventionen.

PERSPEKTIVER

Der er en omvendt U-formet sammenhæng mellem BMI og fertilitet, hvor netop anovulation på grund af overvægt udgør den øvre ekstrem, mens hypotalamisk anovulation på grund af energimangel udgør den nedre. Begge situationer er vigtige differentialdiagnoser til PCOS, ligesom PCOS kan koeksistere. Dette gør også træning med potentielt vægttab hos i forvejen normalvægtige til et kontroversielt emne. Det interessante er, at årsagen til menstruationsforstyrrelser hos en gruppe slanke atleter i et større studie [28] faktisk var PCOS og ikke hypogonadotrop hypogonadisme på grund af overtræning. Kvinder med PCOS har større maksimal muskelstyrke end raske kontrolpersoner [29], hvilket stemmer overens med, at et højt androgenniveau forbedrer den fysiske performance og øger muskelstyrken i en dosis-respons-sammenhæng [30]. Dette er nok årsagen til, at kvinder med PCOS lettere kvalificerer sig til eliteniveau, og man kan da argumentere for, at PCOS ikke ændres efter træning, fordi de kvindelige topatleter jo netop har trænet længe.

Behovet for træning hos normalvægtige med PCOS er heller ikke lige intuitivt, fordi træning ofte er forbundet med vægttab. Resultater fra de nævnte studier viser en række positive effekter af træning, der generelt ikke skyldes samtidigt vægttab. Blandt andet er der efter selv en ganske kort periode med struktureret træning hos normalvægtige med PCOS forbedret insulinsensitivitet og, måske som konsekvens heraf, kortere menstruationsintervaller med potentielt bedre mulighed for at opnå graviditet. Der er derfor gode grunde til også at rådgive slanke kvinder med PCOS til at følge Sund-hedsstyrelsens generelle anbefalinger om træning af moderat til høj intensitet mindst 30 min om dagen, naturligvis akkompagneret af en fornuftig kost, der hverken medfører vægttab eller -forøgelse.

Korrespondance: Helene Bisgaard.
E-mail: helenebisgaard@hotmail.com

Antaget: 6. april 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 5. juni 2017

Interessekonflikter: ingen.