GCP-direktivet - konsekvenser for klinisk lægemiddelforskning

I april 2001 udkom EU's direktiv om anvendelse af god klinisk praksis (GCP) ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til brug for mennesker (1). GCP-direktivet sætter kliniske forskere, lægemiddelindustrien og det administrative apparat på en stor opgave.

Formålet med artiklen er at beskrive baggrunden for, indholdet i og de praktiske samt videnskabelige konsekvenser af direktivet.

Baggrunden for direktivet

GCP - som burde hedde god klinisk forsknings praksis - er et sæt kvalitetsstandarder. Klinisk forskning har stor betydning for de personer, som frivilligt deltager. Men den kan få større konsekvenser. Behandlinger, som indføres på et forkert eller ufuldstændigt grundlag, kan få omfattende skadelige konsekvenser.

Denne erkendelse er ikke ny. En skandale i USA, hvor et sulfapræparat til børn dræbte mere end 100, førte til Franklin D. Roosevelts »The Food, Drug, and Cosmetic Act« i 1938. Siden er Food and Drug Administration (FDA) vokset til mere end 10.000 ansatte.

I 1964 udkom den første Helsinki-deklaration - skrevet af læger for læger. FDA indførte som de første GCP-retningslinjer i USA i 1977. Disse var skrevet af en offentlig institution til alle, der er involveret i forsøg med mennesker. I 1980'erne fulgte flere europæiske lande med tilsvarende retningslinjer. Disse GCP-retningslinjer bygger på Helsinki-deklarationens principper, men er mere detaljerede.

Lægemiddelindustrien i USA, Europa og Japan tog sammen med nationale og overnationale myndigheder initiativ til International Conference on Harmonisation (ICH) i 1990. Hensigten var at harmonisere regler og retningslinjer for udvikling og afprøvning af lægemidler. Siden har ICH udarbejdet en række retningslinjer, herunder ICH-GCP (2). Disse har siden 1995 vejledt lægemiddelindustrien i udførelsen af de fase I-, II- og III-forsøg, den har været sponsor for.

Direktivets indhold

Direktivet fastsætter, at GCP-retningslinjerne skal indarbejdes i de nationale love og administrative bestemmelser inden den 1. maj 2003. Fra den 1. maj 2004 skal alle lægemiddelforsøg (fase I-IV) følge direktivet. GCP omfatter hermed også investigatorinitierede lægemiddelforsøg, hvor den kliniske forsker både er investigator og sponsor (den der igangsætter, leder og/eller finansierer et klinisk forsøg).

Indførelsen af GCP har til hensigt at sikre at: 1) Investigatorer og øvrige forsøgsmedarbejdere har de nødvendige uddannelsesmæssige forudsætninger, 2) alle forsøgsdeltagere er sufficient informerede og har afgivet informeret samtykke, 3) bias reduceres mest muligt, dvs. at der benyttes adækvate metoder til randomisering, blinding og intention-to-treat -analyse (3, 4), 4) større randomiserede forsøg sikres overvågning af uafhængige datamonitorerings- og sikkerhedskomiteer, og 5) data er korrekte og valide.

I direktivet præciseres, hvordan GCP skal udføres, og en række andre forhold, herunder at: 1) forsøgspersoner skal have et kontaktpunkt, hvorfra de kan opnå yderligere oplysninger, 2) der er skærpede krav til forsøg med mindreårige eller umyndiggjorte, 3) svarfristen ved anmeldelse til de videnskabsetiske komiteer er højst 60 dage, og der er kun en udtalelse pr. land i multicenterforsøg, 4) indsigelsesfristen er højst 60 dage fra den kompetente nationale myndighed (i Danmark Lægemiddelstyrelsen), 5) alle forsøg registreres i en europæisk database (EUDRACT), hvortil kun kompetente myndigheder, Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering og Kommissionen har adgang, 6) alle alvorlige utilsigtede hændelser (Fig. 1 ) indberettes af investigator til sponsor og herfra til Lægemiddelstyrelsen og videnskabs-etisk komité, Lægemiddelstyrelsen rapporterer disse til en europæisk database, 7) der aflægges årlig rapport fra sponsor til Lægemiddelstyrelsen og videnskabsetisk komité om alle alvorlige utilsigtede hændelser og forsøgspersonernes sikkerhed, 8) sponsor rapporterer afslutning af forsøg til Lægemiddelstyrelsen og videnskabsetisk komité, 9) fremstilling, mærkning og import af testpræparater følger good manufacturing practice (GMP), og 10) særregler for forsøg med genterapi, somatisk celleterapi, xenogen celleterapi eller lægemidler, som indeholder genmodificerede organismer, følges.

Detaljerede vejledninger vedrørende implementeringen af direktivet er under udarbejdelse og findes på http:// pharmacos.eudra.org/F2/pharmacos/dir200120ec.htm/ sept. 2002.

Den lovgivning, som skal indarbejde GCP-direktivet i dansk lov, foreligger som forslag. Vedtages dette forslag bliver GCP-direktivet en del af dansk lov med virkning fra den 1. maj 2003.

Direktivets konsekvenser for den kliniske forsker

Direktivet får de største konsekvenser for forsøg, hvor den kliniske forsker både er investigator og sponsor. Ud over fortsat anmeldelse til Lægemiddelstyrelsen, videnskabs-etisk komité og Datatilsynet skal forskeren også: 1) have udarbejdet standard operating procedures (SOP'er) for den lokale implementering af GCP. SOP'er er dokumenter, som nøje beskriver de enkelte trin for et forsøgs udformning, gennemførelse, analyse og rapportering. SOP'er kan fraviges, men dette skal dokumenteres, 2) foranstalte monitorering af forsøget. Ifølge GCP skal monitorering tilpasses det enkelte forsøg. En monitor kan ansættes af en sponsor eller købes via en contract research organisation eller en offentlig GCP-enhed (5). Det er sponsors opgave at sikre, at monitor er kvalificeret. Monitor skal sikre, at investigatorer, produktet der undersøges, deltageraccept og data overholder GCP. Monitor rapporterer skriftligt til sponsor, 3) overveje kvalitetssikring af forsøgsorganisationen (auditering), herunder SOP'er, forsøgsprotokoller, monitorering samt enkelte forsøg. Det er sponsors opgave at sikre, at auditøren er kvalificeret. Auditøren skal være uafhængig af sponsor. Auditøren udfærdiger en auditeringsrapport, og 4) være forberedt på Lægemiddelstyrelsens inspektioner.

Den kliniske forsker bliver hermed sat på større opgaver. Forskeren må forvente at skulle skaffe flere midler for at få kliniske forsøg gennemført. Der er derfor et stort behov for at der oprettes offentlige GCP-enheder (5), der kan yde service til og monitorere kliniske lægemiddelforsøg. Disse tiltag vil forhåbentlig bedre den metodiske kvalitet af klinisk forskning (3, 4, 6-8).

Direktivets konsekvenser for lægemiddelindustrien

Lægemiddelindustrien har i en årrække fulgt GCP, har SOP'er og råder over en GCP-erfaren stab. Lægemiddelindustrien er derfor godt rustet til direktivets krav.

Men GCP bliver nu en del af lovgivningen og ikke blot en administrativ del af Lægemiddelloven. GCP kommer også til a t omfatte fase IV-undersøgelser. Investigator får ansvar for at meddele utilsigtede hændelser til sponsor (industrien), som så har ansvaret for at meddele disse videre til de offentlige myndigheder. Hvis den fremtidige kommunikation mellem Lægemiddelstyrelsen og det videnskabsetiske komitésystem ikke bliver tilstrækkelig hurtig, kan industrien risikere at tabe tid.

Direktivet åbner dog også muligheder for industrien. Med en tiltagende GCP-professionalisering af investigatorer vil sundhedsarbejdere fremstå som mere effektive samarbejdspartnere. Endvidere åbner fælles standarder og procedurer i EU op for nemmere gennemførlige multinationale forsøg.

Direktivets konsekvenser for patienten

Patienten vil i fase I-IV-lægemiddelforsøg være sikret samme kvalitet, hvad enten sponsor er industrien eller investigator. Et kvalitetsløft af både den industrisponsorerede og investigatorsponsorerede kliniske forskning har længe været påkrævet (3, 4, 6-8).

Håb for fremtiden

Jeg håber, at direktivet kan medvirke til et kvalitetsløft inden for de centrale områder, der påvirker estimeringen af interventionseffekter (3, 4, 6-8). Klinisk lægemiddelforskning bør ikke drukne i monitorering og inspektion af bagateller, som ikke har væsentlige videnskabelige eller kliniske konsekvenser. Det er endvidere mit håb, at indførelsen af GCP for lægemiddelforskning snarest må få afsmittende virkning på den øvrige kliniske interventionsforskning, f.eks. vedrørende kirurgi, fysioterapi og medicinske utensilier. Endelig bør direktivet omformuleres, så bevidstløse kan tilbydes indgang i kliniske lægemiddelforsøg (9).

Christian N. Gluud , Copenhagen Trial Unit, Center for Klinisk Interventionsforskning, Afsnit 7102, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø. E-mail: cgluud@ctu.rh.dk

Antaget den 12. februar 2003.

H:S Rigshospitalet, Copenhagen Trial Unit, Center for Klinisk Interventionsforskning, Afsnit 7102.