Generelle anæstetikas potentielle neurotoksicitet for den immature hjerne

Det er veldokumenteret, at børn, som tidligt i barndommen eksponeres for kirurgi og anæstesi, har øget risiko for indlærings- og adfærdsvanskeligheder samt forsinket psykomotorisk udvikling [1-5]. Man mente længe, at det skyldtes forhold, der var relateret til selve operationen, grundsygdommen og/eller præmaturitet. Gennem de seneste 10-15 år er der opstået tvivl om, hvorvidt anæstesimidler kan være en bidragende årsag. Talrige dyreeksperimentelle studier har vist, at alle klinisk anvendte anæstesimidler ved induktion af neuroapoptose kan virke neurotoksiske på dyreungers umodne hjerner. Hypotesen er, at anæstetika administreret under synaptogenesen også hos mennesker kan medføre irreversibel skade på forbindelserne mellem neuronerne med neurokognitive sequelae til følge [6].

Spørgsmålet er, om og hvorledes disse dyreeksperimentelle resultater kan overføres til humane forhold. Der er publiceret flere epidemiologiske historiske kohorte-studier; prospektive studier og et enkelt randomiseret studie er undervejs. International Anesthesia Research Society og US Food and Drug Administration har opstartet »SmartTots«, som koordinerer viden og støtter forskning på området.

I denne artikel gives et overblik over de vigtigste dyreeksperimentelle og humane studier om anæstesiinduceret neurotoksicitet, og der fokuseres på udfordringerne for de fremtidige studier.

GENERELLE ANÆSTESIMIDLERS
VIRKNINGSMEKANISME

Gammaaminosmørsyre (GABA), den dominerende inhibitoriske neurotransmitter i centralnervesystemet (CNS), binder sig til GABAA-receptoren på den postsynaptiske membran, hyperpolariserer denne og stabiliserer membranpotentialet. Propofol, inhalationsanæstestika, benzodiazepiner og barbiturater opnår ved agonistisk binding til GABAA-receptoren en
identisk inhibition. Glutamat er den overvejende excitatoriske neurotransmitter og virker på N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptorer. Ketamin og kvælstofforilte er overvejende NMDA-antagonister og opnår ved binding til receptoreren en inhiberende effekt. Både GABAA- og NMDA-receptorer forekommer udbredt i CNS og spiller en stor rolle for den normale udvikling af CNS. En oversigt over generelle anæstetikas virkningsmekanisme fremgår af Tabel 1.

SYNAPTOGENESE OG NEUROTOKSICITET

Under synaptogenesen dannes fysiske forbindelser, synapser, imellem neuronerne [7]. I løbet af synaptogenesen går > 50% af neuronerne til grunde ved apoptose. Hos gnavere er synaptogenesen maksimal i det syvende levedøgn (PD7) [8]. Hos mennesket antages synaptogenesen at foregå fra graviditetens tredje trimester og igennem de første leveår [9], dog med en mangedobling af synapser fra tredje trimester og i løbet af de første seks levemåneder, som er en intens periode med øget plasticitet, dvs. potentiale for øget sårbarhed og følsomhed over for stimuli. Den strukturelle udvikling af CNS er ens arterne imellem [10]. Dog vanskeliggør den tidsmæssige forskel i udviklingen fortolkningen af dyreeksperimentelle resultater. En netbaseret database kan forbedre nøjagtigheden i ekstrapoleringen af udviklingsmæssige begivenheder i CNS fra dyr til mennesker [11].

DYREEKSPERIMENTELLE STUDIER

I et af de første studier med syv dage gamle rotter fandt man, at intraperitoneal indgift af MK801 (en NMDA-antagonist) resulterede i en dosisafhængig neuroapoptose i CNS hos de eksponerede dyr sammenlignet med de placebobehandlede [12]. Efterfølgende fandt man, at også GABA-agonister inducerede en dosisafhængig neuroapoptose [13].

I takt med, at spørgsmålet om disse resultaters kliniske relevans blev rejst, begyndte man at gennemføre studier, der også omfattede neurokognitive forhold. I 2003 kunne man vise, at PD7-rotter, der var bedøvet med midazolam, kvælstofforilte og isofluran, kunne se, høre og bevæge sig ligesom rotterne i deres kontrolgruppe; de havde dog sværere ved at indlære færdigheder, som krævede rumlig intelligens [14]. Tilsvarende forhold er siden blevet bekræftet i andre studier med forskellige gnavere [10, 12, 14-18] og primater (rhesusaber) [19, 20].

Dyreeksperimentelle studier har flere begrænsninger:

Variation i design:

– Studierne er gennemført med forskellige anæstetika og doseringer, f.eks. kombinationer med benzodiazepiner; eksponeringerne varierede fra én til 24 timer eller gentagne korte anæstesier. Studieresultaterne er ikke sammenlignelige og besvarer ikke spørgsmålene om, hvilke anæstesimidler, kombinationer og doser der kan være neurotoksiske.

– Effektmålene varierer fra histopatologiske forandringer til neurokognitive undersøgelser. Testmetoderne og -tidspunkterne samt opfølgningsperiodens længde varierer.

Manglende hensyntagen til konfoundere:

– Studierne er oftest gennemført uden kirurgi og heraf udløst stressrespons.

– Forsøgsdyrene var raske, dvs. at testresultaterne ikke tager højde for effekten af præmorbiditet eller akut sygdom.

– Opioider har svag NMDA-antagonistisk effekt og virker også som svage DNA-syntesehæmmere i den føtale hjerne [21] – en målbar skadelig effekt kan ikke entydigt tilskrives enten anæstesimidlet eller opioidet.

– Monitoreringen af vitale parametre er ikke foretaget på forsøgsdyrene. Cerebral hypoperfusion og heraf følgende potentielt skadelige effekt pga. hypotension, acidose, hypoglykæmi, hypo-/hyperkapni og hypoksi er derfor ikke detekteret. Den umiddelbare mortalitet blandt forsøgsdyrene er kun oplyst i et enkelt studie, hvor den var høj (20-80%).

Dyreeksperimentelle studieresultater kan ikke overføres direkte til humane forhold:

– Human og animalsk farmakodynamik og -kinetik er forskellig; f.eks. falder den minimale alveolære koncentration af inhalationsanæstetika hos umod-
ne gnavere med stigende anæstesivarighed [22].

– Tidsmæssig cerebral udvikling er ikke ens hos mennesker og dyr [23].

– Mange af studierne er gennemført med ketamin, halotan og isofluran, som ikke anvendes rutinemæssigt i børneanæstesiologisk praksis i dag. De to sidstnævnte er i de fleste vestlige lande erstattet af desfluran og sevofluran.

– Varierende forsøgsprotokoller mht. dosering af anæstestika, administrationsvej, eksponeringsvarighed, monitorering af vitale parametre samt tidspunkt for opfølgning og det primære udfald betyder, at studierne ikke er indbyrdes sammenlignelige. Til histopatologiske og neurokognitive undersøgelser har man ikke anvendt de samme farvningsmetoder og test.

I Tabel 2 vises væsentlige dyreeksperimentelle studier.

HUMANE STUDIER

Der er gennemført flere humane studier mhp. at afklare, om anæstesimidler er neurotoksiske. Studierne er primært observationelle kohortestudier.

Kohortestudier – pro neurotoksicitet

I et amerikansk kohortestudie undersøgte man sammenhængen mellem eksponering for anæstesi (og kirurgi) inden fjerde leveår og efterfølgende indlæringsvanskeligheder: De børn, der havde været bedøvet og opereret én gang inden fireårsalderen, udviste ikke indlæringsvanskeligheder, hvorimod børn, der havde været bedøvet og opereret to eller flere gange, viste tegn på indlæringsvanskeligheder [24]. Anæstesi ved herniotomi inden treårsalderen kunne i et amerikansk kohortestudie associeres med hyppigere forekomst af diagnostiske koder for forsinket og forstyrret mental udvikling, mental retardering, autisme og tale-/sprogproblemer i eksponeringsgruppen end i en kontrolgruppe [25]. I et studie fra samme New York Medicaid-database fokuserede man på søskende, som havde været eksponeret for anæstesi og kirurgi, og fandt 60% højere risiko for senere adfærds- og udviklingsvanskeligheder hos anæstesieksponerede end hos ikkeanæstesieksponerede søskende [26]. I disse kohortestudier kan effekten af anæstesieksponeringen ikke adskilles fra effekten af grundmorbus og kirurgi [27, 28]. Betinget af studiernes varierende metodevalg (definition af kohorten, ekspositions- og kontrolgruppen samt stor aldersspredning blandt de eksponerede børn) er resultaterne ikke sammenlignelige. I nogle studier har man inkluderet børn, som havde gennemgået få definerede procedurer; i andre undlod helt at skelne imellem procedurerne og inkluderede alle børn, blot de havde gennemgået kirurgi (og dermed anæstesi).

Kohortestudier – contra neurotoksicitet

I et dansk kohortestudie undersøgte man 9.-klasses års- og eksamenskarakterer for en kohorte af alle danske børn, som i perioden 1986-1990 var blevet bedøvet i forbindelse med herniotomi i første leveår. Børnenes præstationer blev sammenlignet med en 5% stikprøve fra de samme fødselsårgange. Efter justering for konfoundere (f.eks. alder, køn, fødselsvægt, medfødte misdannelser samt forældrenes alder og uddannelse) fandt man ingen forskel i akademisk præstation blandt de to grupper. Andelen af hernieopererede børn, der ikke fik nogen 9.-klasses eksamen, var dog større end i kontrolgruppen [29]. I et hollandsk tvillingestudie fandt man ikke nogen sammenhæng imellem anæstesi i den tidlige barndom og ringe præstationer i skolen. Blandt 1.143 monozygote tvillingepar identificerede man de par, i hvilke den ene tvilling var blevet bedøvet i alderen 0-3 år og 3-12 år. Man gennemgik standardiserede test og skolelærernes vurdering af børnene i 12-års-alderen. De anæstesieksponerede tvillinger klarede sig markant dårligere end kontrolgruppen. Men blandt de tvillingepar, hvor den ene tvilling havde været eksponeret for kirurgi og anæstesi og den anden ikke, var der ingen forskel i de foretagne test børnene imellem. Dette studie indikerer, at der ingen sammenhæng er mellem tidlig anæstesieksponering og senere indlæringsvanskeligheder [30]. Udvalgte studier fremgår af Tabel 3.

Igangværende studier

PANDA-studiet er et retro- og prospektivt, søskendekontrolleret multicenter- familiekohortestudie. I alt 500 børn, med én eller flere søskende, som bliver bedøvet i forbindelse med herniotomi inden 36-månedersalderen, identificeres. Søskendeparrene vil blive undersøgt med en neuropsykologisk test i alderen 8-15 år for at detektere evt. forskel i udvikling imellem de opererede (og dermed bedøvede) og deres søskende. Studiets resultater vil foreligge om flere år, og man vil ikke kunne skelne effekten af anæstesi fra effekten af grundmorbus og udsættelse for kirurgi.

I GAS-studiet randomiseres 660 børn, der skal have foretaget planlagt herniotomi, til regional anæstesi (sakral eller spinal blokade) eller generel anæstesi kombineret med en sakral blokade. Det primære udfald er IQ ved alderen fem år. Neurokognitive og sproglige test foretages ved to- og femårsalderen. Resultaterne forventes om fem år. Anæstesieksponeringstiden er kort, den undersøgte population er heterogen og de sygeste og mest præmature børn ekskluderes.

DISKUSSION

Resultaterne af hidtil udførte humane kohortestudier har både tydet på og afvist en sammenhæng mellem tidlig eksponering for anæstesi (og kirurgi) og neurokognitive senfølger hos børn. Studierne er oftest baseret på ældre data. Omend anvendte anæstesimidler og -metoder ikke i alle tilfælde er anført, svarer de antagelig ikke til nutidens praksis. Kohorterne består – på nær et dansk nationalt kohortestudie – af heterogene grupper og er ikke beskyttet imod migration og medførende tab af data. I ingen af studierne kan effekten af anæstesi adskilles fra effekten af komorbiditet, kirurgi eller den tilstand, som indicerer anæstesi. Disse faktorer begrænser studieresultaternes indbyrdes sammenlignelighed og generalisering. Der er behov for observationelle, prospektive og randomiserede studier, som er designede således, at data, metoder og effektmål er sammenlignelige, og med baggrund i kohorter, som muliggør en generalisering. Mange forhold kan have indflydelse: f.eks. valg af anæstetika, doser, barnets alder ved eksponering, det kirurgiske indgreb, tilgrundliggende sygdomme og gener. Et enkelt studie vil næppe alene kunne svare på, om anæstestika er neurotoksiske over for den immature hjerne.

KONKLUSION

Anæstesirelateret neurotoksicitet med påviselige strukturelle skader på neuroner og persisterende neurokognitive deficit er veldokumenteret i dyreeksperimentelle studier. Omend der ikke er bevis for en entydig skadelig effekt i en human population, må vi anerkende, at der er et uafklaret potentiale for anæstesimidlers neurotoksiske effekt. Dette danner dog ikke for nærværende grundlag for at ændre gængs klinisk praksis. Dog bør indikationen for en diagnostisk eller kirurgisk procedure afvejes over for en endnu uafklaret risiko.

Korrespondance: Nicola G. Clausen, Anæstesiologisk-intensiv Afdeling V, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C.
E-mail: nicola@nicola.dk.

Antaget: 29. maj 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 5. august 2013

Interessekonflikter: ingen.