Genetik og stressende livsbegivenheder interagerer ved depression

Klassifikationen af depressive lidelser er fortsat omdiskuteret. I de nuværende diagnostiske systemer kategoriseres depression primært på baggrund af sværhedsgraden af den depressive episode [1]. I ICD-10 inddeles depression således i lettere, moderat og svær depression. Tidligere diagnostiske systemer byggede på baggrund af patogenese på en dikotom model med inddeling i neurotisk/reaktiv depression, som typisk udvikledes i forbindelse med en stressende livsbegivenhed, versus endogen/melankoliform depression, som udvikledes uden forudgående belastende begivenheder. Denne inddeling blev forladt i 1994, da der ikke var en klar adskillelse i kliniske kendetegn, prognose eller behandlingsrepons mellem de to former [1, 2]. Senere undersøgelser har ikke kunnet støtte en tilbagevenden til en binær model med inddeling i depression afhængigt af oplevelsen af en forudgående psykisk belastning eller ej [3], mens det fortsat er uafklaret, om der findes en klart afgrænset og de-fineret undertype af melankoliform depression [4]. Nyere forskning i samspillet mellem genetik og stressende livsbegivenheder har bidraget med ny forståelse af de patogenetiske forhold ved depression, hvilket har implikationer for diagnostik og behandling af depression.

Formålet med denne statusartikel er at uddrage kliniske aspekter af nyere forskning i sammenhængen mellem stressende livsbegivenheder, genetik og depression. I artiklen inkluderes ikke forhold vedrørende bipolar depression eller bipolar lidelse.

STRESSENDE LIVSBEGIVENHEDER OG DEPRESSION

Nyere undersøgelser viser, at sammenhængen mellem stressende livsbegivenheder og depression ændrer sig i løbet af sygdomsforløbet, idet 60-70% af patienter med første depressive episode har oplevet en moderat til svær stressende livsbegivenhed i halvåret før symptomdebut [5], mens det kun er tilfældet ved 20-40% af senere depressioner [6]. Når senere depressive episoder opstår tiltagende autonomt, er det formodentlig udtryk for en forøget sårbarhed over for psykisk belastning i løbet af sygdommen, hvorved nye episoder udvikles uden eller ved kun mindre forudgående stressende livsbegivenheder [7].

I en omfattende dansk undersøgelse af patienter med første depressive episode blev forekomsten af livsbegivenheder i en halvårlig periode før debut af depressive symptomer kortlagt ved et grundigt klinisk interview med anvendelse af et velvalideret semistruktureret interview (interview for recent life events (IRLE) [8]). Interviewet dækkede 64 nærmere specificerede livshændelser inden for ni forskellige områder (arbejde, uddannelse, økonomi, helbred, tab, flytning, parforhold og samliv, kriminalitet samt familiære og sociale forhold). Undersøgelsen viste, at der ikke var forskel på symptomer og kliniske karakteristika, herunder i sværhedsgraden af depression, forekomsten af melankoliforme eller psykotiske symptomer, selvmordstanker, komorbide tilstande eller familiær disposition til depression hos patienter med første depressive episode med eller uden forudgående moderate til svære stressende livsbegivenheder [9]. Mere specifikt fandt man heller ikke forskel i symptomer eller andre kliniske forhold ved depression, der var udviklet i efterforløbet af tab af et nærtstående familiemedlem eller en ven, og depression ved andre stressende livsbegivenheder eller ved depression uden forudgående belastende livsbegivenheder [9]. Disse fund bekræfter samtidige amerikanske fund af, at depression, der er udviklet i relation til sorg, ikke adskiller sig fænomenologisk fra andre depressioner [10]. Det skal dog anføres, at de diagnostiske afgrænsninger mellem sorg og depression fortsat er omdiskuterede [11]. I samme danske undersøgelse fandt man ikke forskel i effekten af antidepressiv medicin ved depression i relation til sorg eller andre stressende livsbegivenheder sammenlignet med effekten af antidepressiv medicin ved depression uden forudgående belastende livsbegivenheder [5, 9].

I en større europæisk undersøgelse med dansk deltagelse fandt man imidlertid, at den antidepressive effekt af escitalopram var større ved depression, der var forudgået af en stressende livsbegivenhed, end ved depression, der ikke var forudgået af en stressende livsbegivenhed, mens forekomsten af forudgående stressende livsbegivenheder ikke spillede ind på effekten af nortriptylin [12]. Disse fund ligger i forlængelse af tidligere danske resultater, som tydede på, at tricykliske antidepressiva (clomipramin) var mere effektive ved depression med melankoliforme karakteristika end selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI) (paroxetin [13]).

Som læge eller anden behandler er det således vigtigt at diagnosticere depression i henhold til ICD-10, uafhængigt af om patienten har oplevet forudgående belastende begivenheder eller ej. Oplevelsen af belastende livsbegivenheder, som f.eks. ægtefælles død, skilsmisse, afskedigelse fra job, alvorlig legemlig sygdom eller flytning til ny bolig eller plejehjem for ældre, øger risikoen for udvikling af depression, og det er således vigtigt, at diagnosen stilles, og der iværksættes behandling, uanset hvor forståelig reaktionen måtte være. Klinisk erfaring og undersøgelser peger på, at depression ofte overses i sådanne situationer [14, 15]. Ved svær depression anbefales medicinsk behandling, herunder særligt tricykliske antidepressiva ved melankoliform depression, evt. efterfulgt af et psykoterapeutisk forløb, fortrinsvist kognitiv adfærdsterapi, mens moderat depression kan behandles med medicin og/eller psykoterapi i henhold til danske retningslinjer [16].

SAMSPIL MELLEM GENETIK OG STRESSENDE LIVSBEGIVENHEDER VED DEPRESSION

I flere årtiers genetisk forskning har man ikke kunnet identificere reproducerbare genetiske forskelle mellem patienter med depression og raske kontrolpersoner. I 2003 blev der publiceret et studie, som betød et paradigmeskift i genetiske undersøgelser ved depression, idet samspillet mellem genetik og stressende livsbegivenheder blev inddraget. Undersøgelsen tog udgangspunkt i den enkle observation, at stressende livsbegivenheder er en væsentlig risikofaktor for depression, men ikke alle, som oplever selv svære belastende begivenheder, reagerer ved at få en depression. Caspi et al fandt, at polymorfier i serotonin-transportergenet (5-HTTLPR) modererede indflydelsen af stressende begivenheder på depression [17]. Bærere af den korte allel (S) havde som voksne større risiko for at få depression i forbindelse med stressende begivenheder eller belastende barndomsoplevelser end bærere af den homozygote form af den lange allel (L). Siden har man i flere studier bekræftet gen-miljø-association mellem S-allelen og vulnerabilitet for depression [18], mens man i andre studier ikke har genfundet sammenhængen. I to metaanalyser, som inkluderede henholds vis fem [19] og 14 studier [20], satte man spørgsmålstegn ved associationen, mens man i en nyligt publiceret metaanalyse med bredere inklusionskriterier inkluderende 54 studier fandt stærk evidens for, at 5-HTTLPR modererer sammenhængen mellem stressende livsbegivenheder og depression [21]. Denne sidste metaanalyse er dog også siden blevet kritiseret, bl.a. for inklusion af meget heterogene studier, og endvidere kunne man i et efterfølgende 30-årigt longitudinelt studie med et lignende design som det originale studie af Caspi et al [17] ikke bekræfte interaktionen mellem 5-HTTLPR og stressende livsbegivenheder ved depression [22]. Metodologiske forskelle mellem studierne forklarer nogle af de divergerende fund. I undersøgelser af gen-miljø-interaktioner har studier med relativt mindre populationer og intensiv evaluering af deltagerne formentlig fordele frem for studier med større populationer og mindre valide data [21, 23, 24]. Ud over det originale studie af Caspi et al [17], har man kun i seks studier, herunder det nævnte danske studie [23], evalueret stressende livsbegivenheder og depressionsdiagnosen ved et semistruktureret face-to-face-interview. I alle disse seks studier har man bekræftet interaktionen mellem 5-HTTLPR og stressende livsbegivenheder ved udvikling af depression eller sværhedsgrad af depressive symptomer [23]. Modsat har man i alle studier, hvor der ikke er fundet en gen-miljø-interaktion, evalueret såvel stressende livsbegivenheder som depressive symptomer ved hjælp af spørgeskemaer eller telefon- og/eller lægmandsinterview [23].

Det kan tilføjes, at der er identificeret en række single nucleotide-polymorfier i serotonintransportergenet, herunder en A/G-substitution ved 5-HTTLPR [25], men yderligere diskussion fører for vidt her, ligesom diskussionen af en lang række andre faktorer, herunder køn, alder, etnicitet og komorbid personlighedsforstyrrelse, som kan influere på gen-miljø-interaktion [23].

Det skal understreges, at gen-miljø-interaktion i forhold til melankoliform depression ikke er undersøgt, ligesom man kun i få studier har fokuseret på patienter med første depression [23], hvilket er væsentligt, da vulnerabiliteten for stressende livsbegivenheder ændres i løbet af depressionssygdommen og i sig selv kan være influeret af den genetiske baggrund [26].

De nye indicier på et samspil mellem genetik og stressende livsbegivenheder ved udvikling af depression taler imod den tidligere dikotome inddeling i reaktiv versus endogen depression, baseret på om der havde været forudgående belastende livsbegivenheder eller ej, og tyder snarere på et dynamisk samspil mellem gener og miljøfaktorer. Klinisk har de nye studier betydning for den information og forståelsesramme, som det er vigtigt, at behandlere formidler til patienter med depression. Det hævdes ofte, at »alle kan få depression«, men undersøgelserne viser, at på en genetisk baggrund er nogle mere i risiko end andre. I alt skønnes ca. 20% af den danske befolkning at være homozygote bærere af den korte risikoallel (S) [27]. Disse mennesker synes at have en øget risiko for udvikling af depression, hvis, og kun hvis, de oplever moderate til svære stressende livsbegivenheder.

Desværre prædikterer polymorfier i 5-HTTLPR-genet ikke effekt af antidepressiv medicinsk behandling i en grad, så det kan anvendes klinisk [28], ligesom det endnu ikke er lykkedes at identificere andre genetiske variationer, som kan anvendes klinisk til forudsigelse af behandlingseffekt [29]. Det er endnu uafklaret, om mulige interaktioner mellem variationer i 5-HTTLPR-genet eller andre genetiske variationer og stressende livsbegivenheder kan anvendes klinisk til forudsigelse af effekten af behandling ved depression [12, 29, 30]. Der er fortsat behov for en dybere forståelse af genernes betydning for depression og interaktionen med miljøfaktorer, herunder stressende livsbegivenheder, før genetisk testning kan anvendes til forudsigelse af udvikling af depression eller anvendes klinisk.

KORRESPONDANCE: Lars Vedel Kessing, Psykiatrisk Center København, Afdeling O, Afsnit 6233, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: lars.vedel.kessing@regionh.dk

ANTAGET: 29. august 2012

FØRST PÅ NETTET: 12. november 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Hent PDF

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">

1. Parker G. Classifying depression: should paradigms lost be regained? Am J Psychiatry 2000;157:1195-203.

2. Kessing LV. Epidemiology of subtypes of depression. Acta Psychiatr Scand Suppl 2007;433:85-9.

3. Kessing LV. Endogenous, reactive and neurotic depression – diagnostic stability and long-term outcome. Psychopathology 2004;37:124-30.

4. Fink M, Bolwig TG, Parker G et al. Melancholia: restoration in psychiatric classification recommended. Acta Psychiatr Scand 2007;115:89-92.

5. Bock C, Bukh JD, Vinberg M et al. Do stressful life events predict medi-cal treatment outcome in first episode of depression? Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2009;44:752-60.

6. Post RM. Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent affective disorder. Am J Psychiatry 1992;149:999-1010.

7. Kessing LV. Course and cognitive outcome in major affective disorder [disp]. København: Københavns Universitet, 2001.

8. Paykel ES. The interview for recent life events. Psychol Med 1997;27:301-10.

9. Kessing LV, Bukh JD, Bock C et al. Does bereavement-related first episode depression differ from other kinds of first depressions? Soc Psychi-atry Psychiatr Epidemiol 2010;45:801-8.

10. Kendler KS, Myers J, Zisook S. Does bereavement-related major de-pression differ from major depression associated with other stressful life events? Am J Psychiatry 2008;165:1449-55.

11. Maj M. Bereavement-related depression in the DSM-5 and ICD-11. World Psychiatry 2012;11:1-2.

12. Keers R, Uher R, Huezo-Diaz P et al. Interaction between serotonin transporter gene variants and life events predicts response to antidepressants in the GENDEP project. Pharmacogenomics J 2011;11:138-45.

13. Danish University Antidepressant Group: Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J Affect Disord 1990;18:289-99.

14. Kessing LV. Er prævalensen af depression overvurderet? Ugeskr Læger 2001; 163:1983-4.

15. 1Olsen LR, Mortensen EL, Bech P. Prevalence of major depression and stress indicators in the Danish general population. Acta Psychiatr Scand 2004;109: 96-103.

16. Referenceprogram for unipolar depression hos voksne. København: Sundhedsstyrelsen, 2007.

17. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE et al. Influence of life stress on depres-sion: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003;301:386-9.

18. Uher R, McGuffin P. The moderation by the serotonin transporter gene of environmental adversity in the aetiology of mental illness: review and methodological analysis. Mol Psychiatry 2008;13:131-46.

19. Munafo MR, Durrant C, Lewis G et al. Gene X environment interactions at the serotonin transporter locus. Biol Psychiatry 2009;65:211-9.

20. 2Risch N, Herrell R, Lehner T et al. Interaction between the serotonin transporter gene (5-HTTLPR), stressful life events, and risk of depression: a meta-analysis. JAMA 2009;301:2462-71.

21. Karg K, Burmeister M, Shedden K et al. The serotonin transporter promoter variant (5-HTTLPR), stress, and depression meta-analysis revisited: evidence of genetic moderation. Arch Gen Psychiatry 2011;68:444-54.

22. Fergusson DM, Horwood LJ, Miller AL et al. Life stress, 5-HTTLPR and mental disorder: findings from a 30-year longitudinal study. Br J Psychiatry 2011;198: 129-35.

23. Bukh JD, Bock C, Vinberg M et al. Interaction between genetic polymorphisms and stressful life events in first episode depression. J Affect Disord 2009;119: 107-15.

24. Karg K, Sen S. Gene x environment interaction models in psychiatric genetics. Curr Top Behav Neurosci 2012;12:441-62.

25. Nakamura M, Ueno S, Sano A et al. The human serotonin transporter gene linked polymorphism (5-HTTLPR) shows ten novel allelic variants. Mol Psychiatry 2000;5:32-8.
    
    isms and stressful life events on outcome of antidepressant treatment. Eur Neuropsychopharmacol 2010;20:327-35.

26. Kendler KS, Thornton LM, Gardner CO. Genetic risk, number of previous depressive episodes, and stressful life events in predicting onset of major depression. Am J Psychiatry 2001;158:582-6.

27. Noskova T, Pivac N, Nedic G et al. Ethnic differences in the serotonin transporter polymorphism (5-HTTLPR) in several European populations. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32:1735-9.

28. Huezo-Diaz P, Uher R, Smith R et al. Moderation of antidepressant response by the serotonin transporter gene. Br J Psychiatry 2009;195:30-8.

29. Keers R, Uher R. Gene-environment interaction in major depression and antidepressant treatment response. Curr Psychiatry Rep 2012;14:129-37.

30. Bukh JD, Bock C, Vinberg M et al. No interactions between genetic polymorph