Genetisk polymorfisme har betydning for opioiders smertestillende effekt efter kirurgi

###vp05120283-1###

###vp05120283-3###
###vp05120283-5###

Postoperativ smertebehandling skal ifølge gældende standard først og fremmest være tilpasset den anvendte kirurgiske procedure [1]. Mere og mere tyder dog på, at patienternes genetiske profil også er vigtig for det kliniske respons på den farmakologiske smertebehandling.

Hele 99,9% af det humane genom er ens for alle mennesker, men uligheder i den sidste promille bidrager til individuelle fænotypiske forskelle og kaldes genetiske polymorfismer. I farmakologisk sammenhæng ses disse typisk i forskellige gener, der regulerer den biokemiske omsætning af lægemidler, således at et lægemiddel kan have forskellig farmakokinetik fra individ til individ, men genetiske polymorfismer ses også i gener for specifikke receptorer, der indgår i selve farmakodynamikken af nogle lægemidler. Et godt eksempel på dette er genet OPRM1, der koder for µ-opioidreceptoren. På genets position 118 findes et nukleotid med basen adenin, hvori der hyppigt ses en såkaldt single nucleotid polymorphism (SNP), således at adenin er erstattet af guanin (Figur 1). Hver allel kan have erstattet sin 118-adenin med guanin, således at man kan være AA-homozygot, AG-heterozygot eller GG-homozygot (mindst hyppigt).

I litteraturen er betydningen af denne A118G-polymorfisme i OPRM1 for postoperativ smertebehandling især beskreve t i forbindelse med gynækologiske og abdominalkirurgiske indgreb.

I denne artikel vil vi beskrive, hvordan genetisk polymorfisme i µ-opioidreceptor-genet i flere undersøgelser synes at have haft en betydning for effekten af postoperativ smertebehandling med opioider hos patienter, der har gennemgået gynækologisk kirurgi eller abdominalkirurgi.

A118G-POLYMORFISME OG GYNÆKOLOGISK KIRURGI

I de foreliggende studier om A118G-polymorfisme og gynækologisk kirurgi (Tabel 1) er den hyppigst beskrevne patientgruppe kvinder, der har fået foretaget sectio. To af de største studier, der begge er fra Singapore, omfatter tilsammen 1.582 patienter, der har fået foretaget sectio. Af disse patienter var 42% genotype AA, 42% var genotype AG, og 16% var genotype GG.

I begge studier fandt man en signifikant højere smertescore hos GG-homozygote end hos de øvrige og et signifikant højere postoperativt morfinforbrug hos samme gruppe ved patientkontrolleret intravenøs analgesi (PCA) (Figur 2) [2, 3].

Morfinforbruget anføres i den største undersøgelse med 994 patienter til at være gennemsnitligt 87% højere i gruppen med genotype GG end i gruppen med genotype AA [3].

Om administrationsvejen af morfin har en betydning, står ikke klart, men i et mindre, amerikansk studie med 103 kvinder, der fik foretaget sectio, undersøgte man behovet for supplerende peroral morfin op til 72 timer efter en intraoperativt og intratekalt indgivet standarddosis. I dette studie fandt man ikke nogen signifikant forskel mellem patienter med og uden G-allelen (genotype AG og GG vs. AA), men forfatterne noterede sig dog en mulig tendens i retning af større opioidforbrug hos patienter med G-allelen [4].

I mange studier forholder man sig kun til de første 24 timer postoperativt, og noget tyder på, at det for de fleste kirurgiske procedurer også kun er i det mest smerteintensive første døgn, at OPRM1-polymorfisme spiller en rolle [4]. I et mindre studie med 80 patienter, der fik foretaget abdominal hysterektomi, påviste man et signifikant større morfinforbrug hos GG-homozygote end hos AA-homozygote, men kun i de første 24 timer postoperativt. Efter 48 timer var der ingen signifikant forskel mellem grupperne [5]. At postoperativ smertebehandling dog til enhver tid kræver en procedurespecifik tilgang, understreges af, at samme forfattere i en anden undersøgelse med patienter, der havde gennemgået total knæalloplastik, fandt signifikant større morfinforbrug – også efter 48 timer – hos GG-homozygote. Hos disse patienter ville man generelt set også forvente postoperative smerter efter det første døgn i forbindelse med mobilisering [7].

Morfin er det mest undersøgte opioid i forbindelse med A118G-polymorfisme, men i andre studier har man fundet, at også intravenøst givet fentanylforbrug fra PCA-pumpe er større hos GG-homozygote end hos patienter med genotype AA og AG i de første 24 timer postoperativt efter gynækologiske procedurer [6].

A118G-POLYMORFISME OG ABDOMINALKIRURGI

Også for patienter, der har fået foretaget abdominalkirurgiske indgreb, er der evidens for at A118G-polymorfisme har betydning for effekten af postoperativ opioidbehandling (Tabel 2).

I et studie med 189 patienter, der havde fået foretaget laparoskopisk abdominalkirurgi, påviste man en signifikant højere visuel analog skala-score (VAS-score) hos GG-homozygote end hos patienter med genotype AA og AG henholdsvis 15 min og 30 min efter indgivelsen af en standardiseret fentanylbolus i opvågningen [8]. Dog stillede forfatterne selv spørgsmålstegn ved, om deres resultatet kunne være påvirket af en ikkesignifikant tendens til, at GG-gruppen intraoperativt havde fået en gennemsnitligt mindre fentanyldosis end AG- og AA-gruppen.

Effekt af A118G-polymorfisme er ikke kun fundet efter laparoskopiske procedurer, men også efter større åben abdominalkirurgi: Hos 138 japanske patienter, der havde været i kombineret universel anæstesi og epiduralanæstesi til et større åbent abdominalt indgreb, fandt Hayashida et al, at GG-homozygote havde et større epiduralt opioidbehov i de første 24 timer postoperativt end p atienter med genotype AA og AG [9].

I et tredje studie med 74 patienter, der gennemgik kolorektal kirurgi, fandt man til gengæld ingen signifikant forskel i postoperativt intravenøst opioidbehov mellem de samme genotypegrupper [10].

A118G-POLYMORFISME OG OPIOIDBIVIRKNINGER

Ud over A118G-polymorfismens betydning for den analgetiske effekt af opioider har man i flere studier også undersøgt, om hyppigheden af opioidbivirkninger er forskellig mellem genotypegrupperne. I studiet med det største antal patienter fandt man, at patienter med genotype AA havde en højere incidens af kvalme efter selvadministreret intravenøst indgivet morfin efter sectio end patienter med genotype GG, trods at morfinforbruget faktisk var mindre hos gruppe AA [3]. I flere mindre studier har man dog ikke fundet nogen signifikant forskel i hyppigheden af kvalme og opkastninger [10, 11]. Til gengæld fandt man i to andre studier en større hyppighed af kløe hos patienter med genotype AA end hos patienter med genotype GG efter henholdsvis spinalt og epiduralt indgivet morfin i forbindelse med sectio [4, 12].

DISKUSSION

Sammenfattende ses, at A118G-polymorfisme har en betydning for effekten af opioider i den postoperative behandling efter både gynækologisk kirurgi og abdominalkirurgi. Evidensen er indtil videre stærkest for patienter, der får foretaget gynækologiske indgreb, og herunder i særdeleshed for patienter, der får foretaget sectio.

Der synes dog også at være en tendens til, at man i studier med fjernøstlige patienter finder større effekt af A118G-polymorfisme end i studier med europæiske og amerikanske patienter, uanset karakteren af det kirurgiske indgreb. Flere forfattere har også noteret sig, at etnicitet synes at have en væsentlig indflydelse på, om det er klinisk betydningsfuldt, at man er GG-homozygot [13]. Derudover fandt man i et af de gynækologiske studier fra Singapore, at der var signifikant forskel på, hvor hyppigt G-allelen forekommer hos Singapores tre største etniske grupper: kinesere, malaysiere og indere [3].

Samlet set er der endnu ikke stærk evidens for en sammenhæng mellem A118G-polymorfisme og forekomsten af opioidbivirkninger. Det kunne være ønskeligt med yderligere undersøgelser af, om patienter med genotypen GG ud over at have en mindre analgetisk effekt af opioider også er bedre beskyttet mod opioidbivirkninger.

OPRM1, der koder for µ-opioidreceptoren, er det bedst undersøgte gen, når det gælder genetisk polymorfismes betydning for postoperativ smertebehandling, men i litteraturen er det også beskrevet, at polymorfisme i andre gener kan have betydning for analgetikabehovet i den postoperative smertebehandling.

Som eksempler kan nævnes polymorfisme i genet for serotonin-2A-receptoren [14], genet for produktion af enzymet cytochrom P2D6, der indgår i syntesen af endogen morfin [15] og IL1RN, der udløser produktion af en interleukin-1-receptor-antagonist og dermed regulerer IL-1β, der er med til at øge smertefølsomheden ved inflammatoriske tilstande [16].

Dertil kommer, at genetiske polymorfismer muligvis også kan have betydning for nogle nonopioide analgetikas farmakokinetik eller -dynamik [17].

Vores litteraturgennemgang har vist, at forskningspotentialet i genetisk polymorfisme og postoperativ smertebehandling er stort, og det langsigtede perspektiv er derfor, at hvis DNA-profilen på den enkelte patient i fremtiden bliver lettere og billigere tilgængelig, kan man med viden om genetiske polymorfismer få mulighed for at give en mere skræddersyet postoperativ smertebehandling. Man vil allerede inden operationen have en mere sikker prognose for den enkelte patients analgetikabehov postoperativt, således at man i større grad undgår underdosering med ledsagende postoperative smerter og overdosering med ledsagende bivirkninger.

Således kan der opnås en både procedurespecifik og individspecifik postoperativ smertebehandling.

KORRESPONDANCE:Andreas Frydshou, Esrumvej 34, 3000 Helsingør. E-mail: andreas.fryd@get2net.dk

ANTAGET: 22. august 2012

FØRST PÅ NETTET: 29. oktober 2012

INTERESSEKONFLIKTER:Hent PDF

Summary

Andreas Frydshou, Egon Godthåb Hansen & Ismail Gögenur:

Genetic polymorphism affects the clinical effects of opioids after surgery

Ugeskr Læger 2013;175:726-728

Post-operative pain-management (PPM) should first of all be decided by the specific surgical procedure in each case, but it also seems that genetic polymorphism affects the clinical effects of the pharmacological treatment. In this article we summarize the existing evidence of the hypothesis that the A118G-variant of the µ-opioidreceptor-gene OPRM1 affects clinical response to opioids after gynaecological and abdominal surgery. If the genetic profile of each patient becomes easier accessible in the future, PPM might be planned accordingly to surgical procedure as well as to genetic profile to avoid post-operative pain and pharmacological adverse effects.

1. Kehlet H, Wilkinson RC, Fischer HB et al. PROSPECT:evidence-based, procedurespecific postoperative pain management. Best Pract Rec Clin Anaesthesiol 2007;21:149-59.

2. Sia AT, Lim Y, Lim EC et al. A118G single nucleotide polymorphism of human mu-opioid receptor gene influences pain perception and patient-controlled intravenous morphine consumption after intrathecal morphine for postcesaerean analgesia. Anesthesiology 2008;109:520-6.

3. Tan EC, Lim EC, Teo YY et al. Ethnicity and OPRM variant independently predict pain perception and patient-controlled analgesia usage for post-operative pain. Mol Pain 2009;5:32.

4. Wong CA, McCarthy RJ, Blouin J et al. Observational study of the effect of mu-opioid receptor genetic polymorphism on intrathecal opioid labor analgesia and post-cesarean delivery analgesia. Int J Obstet Anesth 2010;19:246-53.

5. Chou WY, Wang CH, Liu PH et al. Human opioid receptor A118G polymorphism affects intravenous patient-controlled analgesia morphine consumption after total abdominal hysterectomy. Anesthesiology 2006;105:334-7.

6. Zhang W, Chang YZ, Kan QC et al. Association of human micro-opioid receptor gene polymorphism A118G with fentanyl analgesia consumption in Chinese gynaecological patients. Anaesthesia 2010;65:130-5.

7. Chou WY, Yang LC, Lu HF et al. Association of mu-opioid receptor gene polymorphism (A118G) with variations in morphine consumption for analgesia after total knee arthroplasty. Acta Anaesthesiol Scand 2006;50:787-92.

8. Wu WD, Wang Y, Fang YM et al. Polymorphism of the micro-opioid receptor gene (OPRM1 118A>G) affects fentanyl-induced analgesia during anesthesia and recovery. Mol Diagn Ther 2009;13:331-7.

9. Hayashida M, Nagashima M, Satoh Y. Analgesic requirements after major abdominal surgery are associated with OPRM1 gene polymorphism genotype and haplotype. Pharmacogenomics 2008;9:1605-16.

10. Coulbault L, Beaussier M, Verstuyft C et al. Environmental and genetic factors associated with morphine response in the postoperative period. Clin Pharmacol Ther 2006;79:316-24.

11. Zhang W, Yuan JJ, Kan QC et al. Study of the OPRM1 A118G genetic polymorphism associated with postoperative nausea and vomiting induced by fentanyl intravenous analgesia. Minerva Anestesiol 2011;77:33-9.

12. Tsai FF, Fan SZ, Yang YM. Acta Anaesthesiol Scand 2010;54:1265-9.

13. Landau R, Kraft JC. Pharmacogenetics in obstetric anesthesia. Anaesthesiology 2010;23:323-9.

14. Aoki J, Hayashida M, Tagami M. Association between 5-hydroxytryptamine 2A receptor gene polymorphism and postoperative analgesic requirements after major abdominal surgery. Neurosci Lett 2010;479:40-3.

15. Candiotti KA, Yang Z, Rodriguez Y. The impact of CYP2D6 genetic polymorphisms on postoperative morphine consumption. Pain Med 2009;10:799-805.

16. Candiotti KA, Yang Z, Morris R. Polymorphism in the interleukin-1 receptor antagonist gene is associated with serum interleukin-1 receptor antagonist concentrations and postoperative opioid consumption. Anesthesiology 2011;114:1162-8.

17. Choi CI, Kim MJ, Jang CG. Effects of the CYP2c9*1/*13 genotype on the pharmacokinetics og lornoxicam. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2011;109:476-80.