Genetisk rådgivning ved monogene cancerformer

Der findes flere end 40-50 forskellige sjældne arvelige cancersyndromer, som skyldes nedarvede mutationer i specifikke gener. Fænotypen kan være relativt let genkendelig, og arvegangen er oftest dominant med nedsat penetrans. Enkeltvis er cancersyndromerne sjældne, og samlet afficerer de under 5% af alle cancerpatienter. Men disse syndromer har givet indsigt i de molekylære patogeneser ved cancer og har ført til et øget fokus på familiær forekomst af cancersygdomme, med deraf følgende muligheder for klinisk intervention, hvis mål er reduceret cancermortalitet. Det betyder tillige, at cancergenetik (onkogenetik) er blevet en del af den kliniske hverdag.

Udviklingen er gået hurtigt. Det er således tankevækkende, at retinoblastomgenet (RB1 ), som var det første identificerede gen, der er involveret i arvelig cancer, blev klonet for små 20 år siden. Denne sygdom dannede også baggrund for udviklingen af Knudsons berømte two-hit- model for cancerdisponerende gener [1].

Samtidig kan ny viden om genetiske sygdomme give anledning til etiske overvejelser eller ligefrem dilemmaer i forbindelse med patienters autonomi og raske slægtninges ret til ikkeviden.

Tabel 1 giver en oversigt over de hyppigste arvelige cancersyndromer, arvegangen og de involverede gener.

Hvad karakteriserer arvelig cancer

De arvelige cancersyndromer er karakteriseret ved, at samme cancertype eller en konstellation af cancertyper ofte optræder hos flere slægtninge, ofte i flere generationer og ofte hos unge. De fleste nedarves autosomal dominant, dvs. 50% af søskende og børn til en syg har arvet mutationen i det pågældende gen og har dermed forhøjet risiko for at få sygdommen. Da der ofte er nedsat penetrans, kan sygdommen springe generationer over. Mange arvelige cancersyndromer er endvidere karakteriseret ved, at der optræder flere primære tumorer hos samme person, undertiden sjældne tumorer. Medfødte misdannelser kan også ses. I nogle tilfælde er cancersygdomme forudgået af benigne tumorer, som med tiden udvikler sig malignt (f eks hereditær non-polypøs kolorektal cancer (HNPCC), familiær colonpolypose (FAP), neurofibromatose, multiple eksostoser). Nogle er ledsaget af immundefekt, og disse er ofte recessivt arvelige med debut i barnealderen.

Hvordan finder man gener for arvelig cancer

Koblingsundersøgelser (genomskanninger) i store familier med mange tilfælde i flere generationer kan indkredse områder (loci) på kromosomerne, hvor de formodede gener indeholdes. BRCA1 ved arvelig cancer (c.) mammae et ovarii er fundet på denne måde [2]. For c. prostatae er der belæg for et meget stort antal loci med disponerende gener, men endnu er der kun identificeret få gener med mutationer, som segregerer med sygdommen i familierne [3].

Påviste kromosomale rearrangementer hos individer, som får cancer, har givet fingerpeg om lokalisering af cancerdisponerende gener. En patient med en deletion af kromosom 5q21 og hundreder af tarmpolypper gav ledetråden til, at genet for FAP blev lokaliseret her [4].

Gener, der er involveret i cancerudvikling, kan på basis af deres funktion opdeles i flere undergrupper, herunder bl.a. vækstfremmende (typisk onkogener), og vækshæmmende (tumorsuppressorgener som gatekeeper- gener og caretaker- gener). Se [5] for en oversigt. Genetiske undersøgelser af cancerceller fra tumorer viser ofte loss of heterozygosity (LOH) som udtryk for tab af genetisk materiale i den pågældende kromosomale region, som så samtidig kan være indikator på, at regionen huser et muligt tumorsupppressorgen. NF2-, MEN1- og PTCH- generne blev fundet ved hjælp af denne strategi [6]. En yderligere anvendt strategi tager udgangspunkt i kendskab til funktionen af gener i forskellige signaleringsveje. Ved familiært malignt melanom fandtes mutationer hos nogle familier i CDKN2A, som regulerer en CDK4-cellecyklus-kinase. Enkelte få familier uden mutationer i CDKN2A fandtes herefter at have mutation i CDK4- genet [7].

HNPCC er et eksempel på, hvordan viden om DNA-reparationsmekanismer i laverestående organismer kan give fingerpeg om gener, der er involveret i arvelig cancer. Genomisk instabilitet i cancercellerne førte til antagelsen af, at sygdommen kunne skyldes mutationer i gener, der er involveret i DNA-mismatch repair (MMR), og inaktiverende mutationer i MMR-generne MLH1, MSH2, MSH6 og i meget sjældne tilfælde PMS2 blev efterfølgende påvist.

Genetisk risikovurdering

Personer med formodet arvelig cancer kan henvises til de klinisk genetiske afdelinger. Det er en forudsætning, at personen har et udtrykkeligt ønske om rådgivning og risikovurdering. Når alle relevante oplysninger om cancerforekomst i den/de rådsøgendes familie er indhentet, foretages der en vurdering, som i det væsentlige bygger på stamtræet, og på hvilke cancerformer, der optræder i familien, og i hvilken alder de opstår. Den konkrete risikovurdering for fremtidig sygdom hos den rådsøgende kan herefter foretages ikke kun vha. forskellige computerprogrammer og tabeller bygget på empiriske data, men i høj grad også på baggrund af karakteristika for de sjældne cancersyndromer. Risikoestimatet er bestemmende for det videre forløb.

Gentestning, herunder prædiktiv/præsymptomatisk testning samt genetisk rådgivning

En række forudsætninger skal opfyldes i forbindelse med gentestninger (mutationsanalyse). For det første er iværksættelse af mutationsanalyser altid forudgået af en genetisk rådgivning, som har til formål at give patienten et grundlag for informeret valg, bl.a. i form af om testen ønskes. For det andet er det som hovedregel nødvendigt, at der er adgang til mutationsanalyse af en person med den pågældende cancersygdom i familien, så der er udgangspunkt for at finde familiens mutation.

Der skelnes mellem mutationsscreening, hvor der undersøges for familiens sygdomsdisponerende mutation og prædiktiv/præsymptomatisk testning (se nedenfor). Ofte er cancerdisponerende gener store gener, og mutationerne kan sidde spredt overalt i genet, hvorfor hver familie kan have sin egen mutation. Metoderne til mutationsscreening af cancerdisponerende gener indebærer derfor en undersøgelse af hele genet udført på DNA fra den pågældende person. Da paraffinindstøbtmateriale sjældent giver velegnet DNA (DNA er nedbrudt) betyder det i praksis, at der skal være adgang til en blodprøve fra en afficeret person eller DNA ekstraheret fra en nedfrossen biopsi. I nogle befolkninger findes der dog hyppige »founder- mutationer«, hvilket gør det muligt at find en stor del af mutationsbærere ved hjælp af analyse af få specifikke mutationer. I mange tilfælde skal mere end et gen undersøges, f.eks. ved HNPCC, idet genetisk heterogenitet er hyppigt forekommende. Ved DNA-analyserne påvises der ikke mutationer hos alle familier med tilsyneladende arvelig cancer, hvilket kan have tekniske årsager, eller være fordi der er ukendte gener (grænser for sensitivitet og specificitet).

Fordelen ved at finde familiens mutation er bl.a., at man så kan udføre en mere nøjagtig risikovurdering i den aktuelle familie, men også at kunne tilbyde gentest til raske slægtninge (prædiktiv/præsymptomatisk testning). Kun når familiens mutation er fundet, kan man herefter teste raske slægtninge for, om de er bærere af mutationen og dermed har forhøjet risiko for at få sygdommen.

Genetisk rådgivning inkl. etiske og juridiske aspekter

Den genetiske rådgivning er en informationsproces som i det væsentlige er non-direktiv, dvs. den fortæller ikke patienten, hvad hun skal/bør gøre, men hvilke muligheder hun har, og søger at bibringe hende et grundlag for et kvalificeret valg. Informationen gives på en hensynsfuld måde, der også tager højde for den rådsøgendes forudsætninger. Grundlæggende informeres om sygdommens årsag, arvegang, herunder afkommets risiko og risiko for, at den rådsøgende evt. selv får sygdommen og muligheder for forebyggelse og behandling. I sagens natur kommer rådgivningen til at vedrøre ikke kun patienten/den rådsøgende, men hele familien på grund af genfælleskabet. Lægeforeningen har i 2002 vedtaget et dokument (www.laeger.dk, genetisk rådgivning og udredning), hvori man gennemgår de krav til information m.m., som lovgivningen stiller, idet der bl.a. tages udgangspunkt i patientretstillingsloven og et notat fra Sundhedsministeriet og internationale retningslinjer. Det fremgår, at den rådsøgende skal gøres bekendt med rækkevidden af indholdet af den genetiske rådgivning og med retten til - når som helst - at bede sig fritaget for information, herunder f.eks. at frabede sig svar på en eventuel genetisk analyse.

Lægers tavshedspligt gælder også det forhold, at familiemedlemmer kun inddrages med den rådsøgendes samtykke. I praksis informerer den rådsøgende selv sine slægtninge om muligheden for at få genetisk rådgivning, og dette giver sjældent anledning til væsentlige problemer. Aktiv opsøgning af slægtninge via en klinisk genetisk afdeling foretages derfor som hovedregel ikke. Såfremt den situation opstår, at den rådsøgende ikke ønsker at informere sine slægtninge, må lægen overveje, om tavshedspligten kan tilsidesættes for at varetage et andet menneskes tarv. Men en uopfordret henvendelse til familien kan komme i konflikt med retten til ikkeviden, og derfor bør der foretages en afvejning af risikoen for forringelse af livskvaliteten (ved at få ubehagelig og måske ikkeønsket information) mod muligheden for at forhindre en livstruende sygdom. Der bør selvsagt lægges afgørende vægt på, at der er dokumentation for, at der faktisk hos den/de pågældende er en høj risiko for at få en livstruende sygdom, som kan forebygges/behandles. Derfor må der foretages en konkret og individuel vurdering i forhold til den pågældende arvelige cancersygdom. Se også [8].

Når der informeres om gentestning, kan pro et kontra for at vælge gentestning opridses: De psykosociale virkninger kan indebære en risiko for ængstelse og sygeliggørelse og muligheden for, at familiens indre dynamik kan påvirkes med negative følger. Men den kan på den anden side føre til »frikendelse« for familiens mutation hos de testede personer (i praksis ca. 50%) og dermed betyde, at årelang regelmæssig kontrol eller anden intervention såsom forebyggende operationer undgås.

Mulighederne for klinisk intervention i form af et regelmæssigt kontrolprogram til eller forebyggende operation af mutationspositive personer omtales, inkl. effektiviteten og dokumentationen af disse tiltag. Muligheden for at kunne indgå i et regelmæssigt kontrolprogram uden at lade sig genteste (eller hvis mulighed for gentestning ikke foreligger) gennemgås også. I så fald hviler risikovurderingen alene på familiehistorien i kombination med empiriske data.

Børn under 18 år gentestes som hovedregel ikke, medmindre det har direkte aktuel betydning for sygdomsbehandling/forebyggelse, f.eks. fordi sygdommen opstår i barnealderen. Det gælder f.eks. for retinoblastom, FAP og von Hippel-Lindaus sygdom.

Prænatal diagnostik (og præimplantationsdiagnostik) er teknisk muligt, hvis der er påvist en mutation i familien. Ved nogle arvelige cancersyndromer med sygdom i barnealderen er der efterspørgsel på især prænatal diagnostik ved moderkagebiopsi, mens der ikke synes at være stor efterspørgsel for de sent debuterende arvelige cancersyndromer. Det er i udlandet udført præimplanatationsdiagnostik i enkelte tilfælde [9].

Lovgivningen forbyder oplysning om genetisk testning til forsikringsselskaber og til arbejdsgivere. Forsikringsselskaber har ret til oplysninger om ambulante undersøgelser og indlæggelser på sygehuse samt om sygdomme i familien. Ved adoptionsansøgning må der ikke spørges om genetisk disposition til f.eks. arvelig bryst-æggestok-kræft.

Nationale eller internationale referenceprogrammer

Der er etableret nationale/internationale referenceprogrammer for klinisk intervention og opfølgning hos risikopersoner ved en række af de arvelige cancersyndromer.

Ved arvelig bryst-æggestok-kræft (HBOC) kan disse findes på: www.dbcg.dk. Ved HNPCC og FAP findes der også internationale rekommandationer under www.insight-group.org. Vedrørende von Hippel-Lindaus sygdom og MEN1-2 er der udarbejdet nationale referenceprogrammer, som findes under Ugeskrift for Lægers klaringsrapporter. For de øvrige arvelige cancersyndromer henvises der til klinisk genetiske afdelinger og relevante specialafdelinger.

Konklusion og fremtidsperspektiver

Afdækning af de molekylære mekanismer bag tumorgenesen har muliggjort identifikation af risikopersoner med tilbud om klinisk intervention i form af regelmæssig kontrolprogram og/eller profylaktisk operation, hvis formål er at reducere cancermortaliteten. Hvis det var muligt at analysere alle relevante gener for den pågældende cancer ville et normalt resultat fra mutationsscreening udelukke arvelig cancer. Men i dag kendes kun et fåtal af de involverede gener, som tilmed er sjældne, og det er håbet, at man i fremtiden vil finde endnu flere gener. Det er sandsynligt, at disse gener medfører lavere cancerrisiko (lavpenetrante gener) end de i dag kendte højpenetrante gener. Muligvis vil det også medføre, at den genetiske testning ændrer sig til at omfatte bestemmelse af en persons »genetiske profil«, i form af påvisning af bestemte konstellationer af mange genvarianter. Gennem viden om samspillet mellem gener og miljø vil man dermed bedre kunne fastlægge den enkelte persons cancerrisiko.

Summary

Genetic counselling in monogenic cancer syndromes

Ugeskr Læger 2006;168(24):2350-2354

The article describes the state of the art in the management of hereditary cancer predisposition syndromes in Denmark. Genetic counselling in relation to monogenic cancer syndromes is now well established in the Danish health care system, after a remarkable development during the past 10 years. The cornerstones of this activity are identification of persons at risk through elucidation of the family history of cancer, risk assess ment, genetic testing and genetic counselling of the counselee and her/his family. During the counselling process, ethical, legal and psychosocial issues are addressed. Persons identified as being at risk are offered assistance in the form of standardized screening programmes or/and prophylactic surgery, when relevant and when opted for by the patient. The ultimate purpose is to reduce cancer mortality, and the hope is that future developments will lead to the identification of effective methods of true cancer prophylaxis.

Karen Brøndum-Nielsen, Kennedy Instituttet - Statens Øjenklinik, Gl. Landevej 7, DK-2600 Glostrup. E-mail: kbn@kennedy.dk

Antaget: 3. februar 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet