Genetisk screening for mutation muliggør tidlig diagnostik af hypofyseadenomer

Hypofyseadenomer udgør ca. 15% af de intrakraniale tumorer. De underopdeles i hormonproducerende (prolaktin, væksthormon (GH), adrenokortikotropt hormon (ACTH) og thyroideastimulerende hormon) og ikkehormonproducerende. De er histologisk og klinisk benigne, men ikke desto mindre forbundet med øget morbiditet og mortalitet, som især er relateret til hormonel hypersekretion, hypofyseinsufficiens og synspåvirkning [1].

Langvarig hypersekretion af GH resulterer i sygdommen akromegali hos voksne og gigantismus hos børn; den årlige incidens er 3-4/mio., og prævalensen er ca. 60/mio. hos voksne [2]. Hos børn er sygdommen yderst sjælden. Diagnosen stilles typisk 7-10 år efter symptomdebut. Karakteristiske fund er knoglevækst af hænder, fødder og ansigt, væskeretention, organomegali samt insulinresistens, hvilket er medvirkende til udviklingen af diabetes mellitus og øget væksthastighed hos børn. Diagnosen stilles biokemisk ved påvisning af forhøjede S-insulignlignende vækstfaktor (IGF)-1-værdier (alders- og kønskorrigerede) og et forhøjet og »stift« S-GH-niveau med mangelfuld suppression under oral glukosebelastning. Derudover skal der udføres magnetisk resonans (MR)-skanning af hypofysen til vurdering af adenomets størrelse og operabilititet.

Hvis adenomet afficerer chiasma opticum, suppleres med en oftalmologisk undersøgelse inklusive synsfeltsbestemmelse [3].

Utilstrækkelig behandling af akromegali er forbundet med invaliditet og en dødelighed, der er det dobbelte af baggrundsbefolkningens. Den øgede dødelighed skyldes især kardiovaskulær sygdom [4]. Den primære behandling er kirurgisk transsfenoidal resektion, der helbreder ca. 60% af patienterne. Medikamentel behandling omfatter somatostatinreceptorligander og dopamin-D2-agonister, som hæmmer tumorproduktionen af GH og i et vist omfang medfører tumorskrumpning, samt GH-receptorantagonisten pegvisomant. I behandlingsresistente tilfælde kan der suppleres med strålebehandling. Med disse behandlingsmodaliteter kan adækvat sygdomskontrol opnås i næsten alle tilfælde [5].

Familiære syndromer, som er associeret med hypofyseadenomer, udgør ca. 5% af alle hypofyseadenomer [6]. De klassiske syndromer er Carneys kompleks, og ca. 10% af de patienter, der har disse symptomer, får akromegali og multipel endokrin neoplasi type 1 (MEN1); og af disse får ca. 6% akromegali samt den nytilkomne MEN4 og McCune-Albrights syndrom. De resterende familiære tilfælde grupperes under samlebetegnelsen familial isolated pituitary adenoma (FIPA), hvortil hører isolated familial somatotropinoma (IFS) [7].

En finsk gruppe påviste i 2006 en overrepræsentation af kimcellemutationer i genet for arylhydrocarbonreceptorinteraktionprotein (AIP) hos patienter i IFS-gruppen [8]. Efterfølgende screeningsprogrammer har vist, at ca. 20% af patienterne med FIPA og 40% af patienterne med IFS bærer mutationer i AIP genet. I modsætning hertil findes AIP-mutationer sjældent hos patienter med sporadiske somatotropinomer. Arvegangen er autosomal dominant med en sygdomspenetrans på 15-30% [9, 10].

Hypofyseadenomer, der er associeret med AIP-genmutationer, er primært somatotropinomer (82%) eller prolaktinomer (11%), mens der kun er enkelte beskrevne tilfælde af ACTH-producerende adenomer og ikkefunktionelle hypofyseadenomer [6]. Herudover kendetegnes adenomerne ved aggressiv vækst, deres store størrelse (ca. 97% er makroadenomer med en diameter > 1 cm) og tidlig sygdomsdebut [11]. På diagnosetidspunktet er patienterne med familiær akromegali gennemsnitligt ca. fire år yngre end patienterne med sporadisk akromegali, og patienterne med AIP-genmutationer har endnu tidligere debut, ofte findes et tilfælde i hver familie med debut før pubertetsafslutning, hvilket resulterer i gigantisme [9]. Således er diagnosealderen ved akromegali med AIP-mutation ca. 24 år mod 40 år uden mutation [12], og den yngste rapporterede debutalder er seks år [9].

Den aggressive adenomvækst øger risikoen for invasiv vækst uden for hypofyselejet, hvilket vanskeliggør kurativ kirurgi. Samtidig er der beskrevet nedsat følsomhed for behandling med somatostatinreceptorligander [7, 13].

AIP-genet er lokaliseret i nærheden af MEN1-genet på kromosomregionen 11q13. AIP-genet indeholder seks exoner, der koder for et 330 aminosyrer stort protein (Figur 1)[14]. Der er på nuværende tidspunkt beskrevet 60 forskellige mutationer i AIP-genet, heriblandt deletions-, insertions-, nonsense-, missense-, splice-site- og promotermutationer samt segmental duplikation [9, 15].

AIP er en del af tetratrikopeptidfamilien, der er karakteriseret ved en tertiær proteinstruktur bestående af tre antiparallelle alfahelixer og en terminal alfahelix. Disse strukturer interagerer med andre proteiner [14], og det er graden af disse strukturers fejlfoldning, der er associeret med sygdommens sværhedsgrad. Der syntes omvendt ikke at være nogen sammenhæng mellem mutationens sværhedsgrad og sygdommens penetrans. Der er herudover observeret aftagende alder for sygdomsdebut i takt med nedarvning af mutationerne igennem generationerne; en mulig forklaring herpå er en øget opmærksomhed på debutsymptomer [9].

AIP’s funktion i tumorgenesen er uafklaret, men meget tyder på, at det har en tumorsuppressoreffekt. Mindst 14 forskellige proteiner interagerer med AIP heriblandt transkriptionsfaktoren AhR, der er sat i forbindelse med celleproliferation og -differentiering, og enzymet fosfodiesterase, som påvirker cAMP-proteinkinase A-signaleringsvejen, der i andre relationer er sat i forbindelse med tumorgenese. Yderligere forskning kræves for at belyse disse aspekter nærmere [16].

Forskellige observationer bestyrker sammenhængen mellem AIP-genmutationer og udvikling af hypofyseadenomer: 1) I hypofysen hos raske personer findes AIP udelukkende kolokaliseret med GH og prolaktin i sekretoriske granula, hvorimod AIP findes diffust spredt i cytoplasmaet i alle typer af hypofyseadenomer. 2) I tre forskellige laboratoriecellelinjer kan der påvises en sammenhæng mellem AIP-niveauet og cellevækst [17]. 3) En musemodel med AIP-knockoutmus viser 100% penetrans af somatotropinomer hos mus, der er heterozygote for AIP-mutationen [18].

DEN FØRSTE FAMILIE I DANMARK MED ARYLHYDROCARBON RECEPTORINTERAKTIONPROTEINMUTATION ER IDENTIFICERET

Genetisk udredning for AIP-genmutation udføres på Aarhus Universitetshospital, Odense Universitetshospital og Rigshospitalet. Den første familie i Danmark med AIP-mutation er for nylig identificeret. Mistanke opstod i forbindelse med udredningen af en 37-årig mand, som var henvist til endokrinologisk afdeling på mistanke om akromegali. Patienten havde karakteristiske akromegale træk med tegn på tidlig sygdomsdebut før epifyseskivelukning, hvilket havde resulteret i, at hans højde var 2,08 m (Figur 2, Figur 3). Diagnosen blev biokemisk verificeret med måling af forhøjet GH og IGF-I i serum, og resultaterne af en MR-skanning af hypofysen var forenelige med tidligere apopleksi i et hypofyseadenom. Patientens faster blev diagnosticeret med og behandlet for akromegali i 37-årsalderen.

Der blev fundet mutationer i AIP-genet hos begge familiemedlemmer med akromegali, og ved en efterfølgende familieudredning har man indtil videre identificeret otte raske bærere med mutationer i AIP-genet (Figur 1 og Figur 4). De raske AIP-mutationsbærere følges med årlig ambulant kontrol.

PERSPEKTIV

Kendskabet til associationen mellem AIP-genmutationer og hypofyseadenomer muliggør tidlig sygdomsopsporing og dermed bedre resultat af efterfølgende behandling hos en patientgruppe, der er karakteriseret ved at have en aggressiv variant af sygdommen. Genetisk screening bør overvejes ved tidlig sygdomsdebut og/eller ved familiær disposition [15, 19, 20].

Ved identificering af fænotypisk raske bærere med AIP-genmutationer tilbydes screening for akromegali, hyperprolaktinæmi og evt. årlig opfølgning i et ambulant forløb. Raske børn med AIP-genmutationer anbefales fulgt med vækstkurver hos egen læge indtil seksårsalderen, hvorefter de skal overgå til klinisk og biokemisk kontrol i pædiatrisk regi. MR-skanning af hypofyselejet udføres sædvanligvis fra tiårsalderen. Ved mistanke om akromegali suppleres med GH-profil og IGF-I-måling samt fornyet MR-skanning ved behov.

KONKLUSION

Kimcellemutationer i AIP-genet er forbundet med udvikling af hypofyseadenomer, herunder især tidligt debuterende og aggressivt forløbende akromegali. Mutationen nedarves autosomalt dominant med en sygdomspenetrans på 15-30%. Det er muligt at teste for mutationen i en blodprøve, hvilket anbefales hos patienter, som har tidlig sygdomsdebut eller familiær disposition for hypofysetumor.

Hvis der påvises en mutation, bør patientens familie tilbydes udredning, og raske sygdomsbærere bør efterfølgende tilbydes kontrol i ambulant regi.

De ulemper, som er forbundet med screening af raske familiemedlemmer, herunder børn, skønnes at blive opvejet af muligheden for hurtigere diagnostik og dermed bedre behandling.

KORRESPONDANCE: Jakob Dal, Medicinsk Endokrinologisk Afdeling,

Aarhus Universitetshospital, Nørrebrogade 44, 8000 Aarhus C.

E-mail: jakob.dal@dadlnet.dk

ANTAGET: 7. november 2012

FØRST PÅ NETTET: 18. marts 2013

INTERESSEKONFLIKTER: