Gennemgang af en ny type hereditært angioødem med normal komplement C1-inhibitor

Hereditært angioødem (HAE) er en sjælden, arvelig sygdom, der er karakteriseret ved lokaliserede, anfaldsvise hævelser af hud og slimhinder. De to klassiske typer af HAE skyldes kvantitativ (HAE type I) eller kvalitativ (HAE type II) mangel på komplement C1-inhibitor (C1-INH) og betegnes tilsammen C1-INH-HAE. Den tilgrundliggende årsag er forskellige mutationer i
SERPING1.

I 2000 blev en ny variant af HAE beskrevet, hvor patienterne havde arveligt angioødem med samme kliniske fremtræden som hos patienter med C1-INH-HAE, men hvor den biokemiske udredning overraskende viste normal C1-INH [1, 2] (Figur 1). Dette sygdomsbillede blev initialt beskrevet som HAE type III, men er siden navngivet HAE med normal C1-INH (nC1-INH-
HAE) [10]. Ved alle former for HAE gælder det, at sygdommen kan vise sig i form af alvorlige angioødemer, som i værste fald kan være fatale, hvis de ikke diagnosticeres og behandles korrekt.

Vi ønsker med denne artikel at gennemgå de kliniske symptomer, differentialdiagnoser, mulige årsager til og behandling af nC1-INH-HAE, som ikke tidligere har været omtalt selvstændigt i Ugeskrift for Læger.

KLINIK

De forskellige typer HAE viser sig ved lokaliserede, anfaldsvise hævelser af hud og slimhinder (Figur 2), herunder abdominalt ødem, som til forveksling kan ligne akut abdomen eller larynxødem, der kan føre til obstruktion af luftvejene [11-13]. Anfaldene er selvlimiterende efter 24 timer eller mere, og der er ingen eller minimal behandlingseffekt af antihistaminer, glukokortikoider eller adrenalin. Larynxødem kan have et dødeligt udfald, og selv med hurtig lægeindsats kan der opstå irreversible cerebrale skader. For nylig er der be-
skrevet tilfælde af kortikal blindhed og tetraspasticitet efter hypoksisk hjerneskade sekundært til luftvejsobstruktion hos to yngre patienter med nC1-INH-HAE [12]. Der er i litteraturen flere beskrivelser af dødsfald betinget af øvre luftvejsobstruktion hos patienter med nC1-INH-HAE og i en caseserie med 138 patienter var der fire dødsfald [13].

Debutalderen for nC1-INH-HAE er oftest 20-30 år i modsætning til C1-INH-HAE, som typisk debuterer i barnealderen eller i puberteten [13, 14]. Der synes også at være en overvægt af hævelser i hoved-hals-området blandt patienter med nC1-INH-HAE, og patientgruppen har generelt færre anfald end patienter med C1-INH-HAE. Der kan være prodromer med alment ubehag og lokale fornemmelser, som tyder på, at et anfald er på vej, men erythema marginatum er endnu ikke beskrevet.

nC1-INH-HAE nedarves autosomalt dominant med nedsat penetrans (Figur 3) og viser sig oftest hos kvinder. Karakteristisk er også forværring af symptomerne med hyppigere og/eller sværere anfald, når patienterne eksponeres for eksogent eller endogent østrogen i form af p-piller, hormonsubstitutionsbehandling eller graviditet [15]. Lignende er observeret ved brug af angiotensinkonverterende enzym (ACE)-inhibitorbehandling.

Hævelser kan udløses af emotionelt stress, traumer, medicinske procedurer såsom intubation og gastroskopi samt kirurgi, herunder tandkirurgiske indgreb [16]. Man skal således være opmærksom på dette og tage stilling til evt. behov for korttidsprofylaktisk behandling [17].

DIFFERENTIALDIAGNOSER

De vigtigste differentialdiagnoser er andre typer angioødem, f.eks. allergisk, medikamentelt, idiopatisk eller angioødem associeret med erhvervet C1-INH-mangel [18]. Det er svært klinisk at adskille de arvelige angioødemer fra andre typer af angioødem, og ved udredningen skal alle typer overvejes [19]. De allergiske former for angioødem er histaminmedierede og diagnosticeres typisk ved tilstedeværelse af urticaria og behandlingseffekt af antihistamin, glukokortikoid og evt. adrenalin. De er ofte mildere og selvlimiterende og inddeles efter varighed i akut og kronisk angioødem med en grænse på seks uger. Gastrointestinale anfald kan forveksles med andre årsager til akut abdomen [20].

GENETIK

Til trods for at der er blevet forsket meget for at finde den genetiske årsag til nC1-INH-HAE, er der fortsat en stor andel af patienterne, hos hvem man ikke har kunnet påvise mutationer. Hos 20-25% af patienter med nC1-INH-HAE er der fundet sygdomsfremkaldende mutationer i F12, som koder for koagulationsfaktor XII (FXII) [21]. Indtil videre er der kun rapporteret om fire forskellige heterozygote mutationer i F12 associeret til nC1-INH-HAE [5-7]. I år har man også publiceret mutationer i gener, som koder for henholdsvis plasminogen og angiopoietin-1 [8, 9]. Prævalensen af disse subtyper er endnu ukendt.

De beskrevne sygdomsenheder betegnes henholdsvis F12-HAE, PLG-HAE og ANGPT1-HAE, mens nC1-INH-HAE uden kendt genetisk årsag betegnes U-HAE [10].

DIAGNOSTIK

HAE er en klinisk diagnose [22]. En anamnese med gentagne, ofte svære monosymptomatiske angioødemer uden ledsagende urticaria og uden effekt af traditionel antiallergisk behandling bør føre til undersøgelse for C1-INH-mangel (Tabel 1). Hvis der ydermere er familiær forekomst af angioødem, bestyrkes den kliniske mistanke. Ved komplementanalyse måles C1-INH-aktivitet, C1-INH-koncentration (antigen) og eventuelt C4-koncentration [23]. Ved fund af normale eller kun let nedsatte værdier bør nC1-INH-HAE overvejes, og genetisk undersøgelse af F12, PLG og ANGPT1 bør foretages på en specialafdeling [24].

PATOFYSIOLOGI

Patofysiologien bag nC1-INH-HAE er endnu ikke fuldt klarlagt, men lidelsen formodes at være bradykininmedieret på samme måde som C1-INH-HAE [25]. Anfaldene ved nC1-INH-HAE varer som bradykininmedi-erede angioødemer typisk flere dage og kan føre til larynxødem eller voldsomme symptomer fra mave-tarm-kanalen. Tilstanden responderer ikke på antiallergisk medicin, men patienterne har ofte effekt af medikamenter, der anvendes til behandling af C1-INH-HAE. Den kliniske fremtræden og behandlingsresponset bestyrker mistanken om, at angioødem ved nC1-INH-HAE er relateret til bradykininfrigivelse. For FXII-HAE er det påvist, at muteret FXII har defekt glykosylering, hvilket øger autoaktivering og fører til øget aktivering af kalli-krein-kinin-systemet [26]. Det er for nylig påvist, at muteret FXII har nye sites, som er følsomme over for enzymatisk spaltning af plasmin og ikke hæmmes af C1-INH, hvorfor der dannes en øget mængde bradykinin [27]. Østrogen kan forværre tilstanden, formentlig ved at øge transkriptionen af FXII, som igen medvirker til øget bradykininfrigivelse [28] (Figur 4). Ved mutation i genet, som koder for angiopoitin, påvirkes vasopermeabiliteten, mens mutation i plasminogen aktiverer kallikrein-kinin-systemet, som ultimativt frisætter bradykinin.

BEHANDLING

Antihistaminer, kortikosteroider og adrenalin har ingen effekt på nC1-INH-HAE. I flere mindre studier og kasuistiske meddelelser har man påvist en effekt af forebyggelse og akut behandling med medikamenter, der er beregnet til C1-INH-HAE. Det drejer sig om svækkede androgener, tranexamsyre og gestagener til profylakse [15, 28, 29]. Til anfald kan anvendes bradykininreceptor-2-antagonist i form af icatibant eller C1-INH-koncentrat, hvoraf sidstnævnte også kan anvendes til profylakse [19, 30]. Behandlingen følger således behandlingsalgoritmen for C1-INH-HAE. Evt. igangværende behandling med ACE-inhibitor, p-piller eller hormonel substitutionsbehandling skal seponeres, hvilket kan reducere eller eliminere anfald.

DISKUSSION

En ny variant af HAE, nC1-INH-HAE, er beskrevet,
hvor familiær forekomst af monosymptomatiske, ofte alvorlige angioødemer er central i diagnostikken, og diagnosen foreløbig kun kan bekræftes genetisk hos
et mindretal. Litteraturen er indtil videre baseret på
kasuistikker, caseserier og konsensusrapporter. Der er behov for yderligere forskning i nC1-INH-HAE, således at man kan opnå bedre forståelse af genetik og pato-
fysiologi samt diagnostik og behandlingsmuligheder.

Sygdommen er sjælden, men meget tyder på, at tilstanden er underdiagnosticeret, idet patienterne ofte først diagnosticeres mange år efter symptomdebut.

At leve med sygdommen kan i sig selv være belastende, men at leve med sygdommen uden en diagnostisk afklaring kan være invaliderende og potentielt livstruende. Mortaliteten kan reduceres markant eller helt elimineres, hvis adækvat behandling og information gives til patienten, hvorfor korrekt diagnostik er central.

Man bør derfor ved gentagne monosymptomatiske angioødemer uden årsagsforklaring have nC1-INH-HAE in mente. Denne patientgruppe skal vurderes og behandles i et specialistcenter for HAE, idet sygdommen er sjælden og behandlingen udfordrende. Særlig fortolkning af komplementanalyser kan være udfordrende, idet de præanalytiske og analytiske usikkerheder er vigtige at kende. Som udgangspunkt bør patienterne derfor henvises til en regional specialafdeling, der efter behov kan henvise til kompetencecenteret på Odense Universitetshospital.

Korrespondance: Anette Bygum. E-mail: anette.bygum@rsyd.dk

Antaget: 27. juli 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 5. februar 2018

Interessekonflikter: