Genomsekventering – klinisk anvendelse

Next generation sequencing (NGS) er betegnelsen for de nye DNA-sekventeringsteknologier, hvor store mængder DNA kan sekventeres på kort tid og til en overkommelig pris. Udviklingen af disse nye teknologier er et væsentligt fremskridt, der ikke bare vil få betydning for det klinisk genetiske speciale, men for hele den medicinske verden. Genomsekventering er betegnelsen for sekventering af hele menneskets arvemasse, der omfatter ca. 3 x 109 basepar. Exomsekventering er betegnelsen for sekventering af den proteinkodende del af genomet, der kun udgør ca. 1% og omfatter 20.000-24.000 gener.

Mange arvelige sygdomme er genetisk heterogene, dvs. at mutation i flere forskellige gener kan medføre samme sygdomsfænotype. Strategien til diagnostik af genetisk heterogene sygdomme har hidtil været at sekventere ét gen ad gangen, hvilket er både langsommeligt og kostbart. Med NGS-teknologien kan relevante gener sekventeres og analyseres i samme forsøg, vel at mærke hurtigere og billigere end tidligere. Genom- og exomsekventering genererer meget store mængder af sekvensdata, der skal filtreres for ikkebetydende sekvensvariationer, verificeres og fortolkes. Derudover stilles der store kapacitetskrav til lagring af data.

Exomsekventering har allerede vist sin værdi til diagnostik af sjældne, arvelige sygdomme og syndromer med hidtil ukendt genetisk baggrund og dermed også til identifikation af nye gener [1, 2]. Man kender i dag den genetiske baggrund for > 3.600 forskellige arvelige sygdomme, og dette tal forventes at stige betydeligt inden for de næste få år. For familierne med sjældne arvelige sygdomme er det af stor betydning at få stillet en diagnose, og der åbnes mulighed for anlægsbærerdiagnostik og fosterdiagnostik. Fastlæggelse af baggrunden for en sygdom på gen- og proteinniveau medfører større indsigt i sygdommens patofysiologi og patogenese og kan bane vejen for udvikling af nye behandlinger.

En anden anvendelse af genomsekventering er til påvisning af sjældne sekvensvarianter som medvirkende årsag til sygdomme med mere kompleks ætiologi som f.eks. skizofreni, hypertension, cancer og diabetes. Indsigt i baggrunden for disse hyppige sygdomme kan føre til nye forebyggelses- og behandlingsstrategier.

Implementering af NGS-teknologien vil føre til et paradigmeskift i den medicinske diagnostik og behandling med en mere individualiseret tilgang til behandling i form af genomisk karakterisering af patienten og behandlingsstratificering.

Ved genom- og exomsekventering opnår man sekvensinformation om alle personens gener, også gener, der ikke er relevante for den aktuelle problemstilling, og indikation for undersøgelse. Sådanne tilfældige fund kan være sygdomsdisponerende mutationer i gener for sent debuterende sygdomme som f.eks. arvelig demens. Det er derfor nødvendigt med en meget grundig genetisk rådgivning af patienten/familien både før og efter genomsekventering. Dansk Selskab for Medicinsk Genetik har udarbejdet et politikpapir og en samtykkeerklæring, der kan anvendes i forbindelse med disse analyser [3]. Det Etiske Råd har for nylig i en rapport [4] behandlet de etiske dilemmaer, der knytter sig til genomundersøgelser.

KORRESPONDANCE: Jens Michael Hertz, Klinisk Genetisk Afdeling, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C. E-mail: Jens.Michael.Hertz@ouh.regionsyddanmark.dk

INTERESSEKONFLIKTER: Hent PDF

1. Gilissen C, Hoischen A, Brunner HG et al. Disease gene identification strategies for exome sequencing. Eur J Hum Genet 2012;20:490-7.

2. Rauch A, Wieczorek D, Graf E et al. Range of genetic mutations associated with severe non-syndromic sporadic intellectual disability. Lancet 2012;380:1674-82.

3. www.dsmg.dk (24. jan 2013).

4. Genom-undersøgelser – etiske dilemmaer i diagnostik, i forskning og direkte til forbrugeren. www.etiskraad.dk (24. jan 2013).