Gentagne graviditetstab

Omkring 20% af alle verificerede graviditeter ender i et graviditetstab, og det er dermed den hyppigste graviditetskomplikation [1, 2]. Halvdelen af graviditetstabene skyldes føtale anomalier eller kromosomfejl, som er uforenelige med liv [3]. Den anden halvdel af fostrene afstødes på grund af årsager hos kvinden/parret. I daglig klinik er det ikke standard at undersøge, om tabene skyldes føtale årsager, men det er ofte den årsag, man giver som forklaring til patienterne. Den kliniske betegnelse abortus habitualis (AH) eller gentagne graviditetstab defineres i Europa som ≥ 3 konsekutive graviditetstab før gestationsuge (GA) 22 + 0. Tilstanden rammer 2-3% af alle kvinder [4] og forekommer lige så hyppigt som andre alvorlige graviditetskomplikationer såsom gestationel diabetes og præeklampsi. Hvis AH primært skyldtes tilfældige årsager som f.eks. føtale kromosomfejl, ville man forvente, at sandsynligheden for fødsel af et levende barn var uafhængig af antallet af tidligere tab. Det viser sig imidlertid, at prognosen ved AH er stærkt afhængig af antallet af tidligere graviditetstab (Figur 1) og kvindens alder [5]. Med stigende antal graviditetstab stiger sandsynligheden for, at det er et kromosomalt normalt foster, der aborteres [6, 7]. AH kan opdeles i primær AH (60%), der bruges om tilstanden hos kvinder, som kun har oplevet tidlige graviditetstab (før GA 22), og sekundær AH (SAH) (40%), der bruges om tilstanden hos kvinder, som inden graviditetstabene har født et barn (efter GA 22). AH er associeret med autoimmunitet, og der er en øget forekomst af kardiovaskulære sygdomme hos kvinder med AH og deres familier, hvilket kan indikere en fælles patogenese [8]. Søskende til kvinder med AH har en signifikant højere pergraviditetsrisiko for graviditetstab end den generelle befolkning, hvilket kan indikere en delvis genetisk komponent [9]. Efter rækken af graviditetstab ses en øget risiko for obstetriske komplikationer i senere graviditeter i form af intrauterin væksthæmning (IUGR), sen intrauterin fosterdød og præeklampsi [10]. Endelig er AH en belastende og taburiset livsomstændighed, og der ses en signifikant højere forekomst af stress og depression hos de ramte kvinder end hos andre kvinder, der forsøger at blive gravide [11].

Denne artikel indeholder en kort gennemgang af relevant udredning af patienter med AH og en præsentation af Rigshospitalets aktuelle forskning, som primært handler om immunsystemets rolle hos patienter med uforklaret AH.

HENVISNING OG UDREDNING

AH er en multifaktoriel tilstand med en kombination
af risikofaktorer hos den enkelte kvinde og mand
(Tabel 1). Udredningen (Tabel 2) kan foregå ved
henvisning til Enheden for Gentagne Graviditetstab
på Rigshospitalet, som modtager patienter fra hele
landet (Tabel 3).

Efter standardudredning finder man hos over halvdelen af parrene ingen entydig årsag, men ofte flere risikofaktorer, hvorfor tilstanden herefter kategoriseres som uforklaret AH. Denne gruppe af patienter er heterogen, og der arbejdes intensivt på at finde biomarkører til karakterisering af disse patienter med henblik
på udvikling af individuel behandling.

Immunologiske forstyrrelser

En vellykket graviditet kræver et kompliceret immunologisk samspil. Fostres genom består af lige dele kromosomalt materiale fra forældrene, hvorfor en immunologisk tolerans i det maternelle immunsystem over for det semiallogene foster er nødvendig. En graviditet har immunologisk set været sammenlignet både med transplantationsorganer og cancer, og de immunologiske forhold er i høj grad ukendte. I 10-30% af de normale graviditeter producerer moderen specifikke antistoffer mod paternelle antigener på fostercellerne [12], men dette korrelerer formentligt ikke med graviditetsudfald, hvilket indikerer forskellig grad af immunregulering. T-regulerende (Treg) lymfocytter menes at
balancere niveauet af de proinflammatoriske T-hjælper-17 (TH17)-lymfocytter under den normale graviditet. Der er fundet et højt niveau af TH17 og lavere
niveauer af Treg hos patienter med AH, hvilket kunne tyde på en defekt immunregulering [13]. Natural killer (NK)-lymfocytterne, som er en del af det innate immunforsvar og udgør 70% af lymfocytterne i uterinslimhinden, menes at regulere trofoblastinvasion og remodellering af spiralarterieinvasionen og menes derfor at være afgørende for korrekt implantation [14]. I immunologisk forskning inden for AH har man fokuseret på følgende overordnede områder: 1) autoimmunitet: den øgede forekomst af autoantistoffer hos patienter, der har oplevet AH og overhyppighed af autoimmune sygdomme, 2) det innate og adaptive immunrespons, hvor fokus er på høj koncentration af NK-celler i blod og endometrium, koncentrationen af cytokiner og forholdet mellem populationer af T-lymfocytter i blod og endometrium, og 3) vævstypepolymorfier, som er associeret med AH, samt vævstypepræsentation i placenta.

AKTUEL FORSKNING I DEN NATIONALE ENHED
FOR GENTAGNE GRAVIDITETSTAB

I enheden for Gentagne Graviditetstab på Rigshospitalet har vi i samarbejde med Aalborg Universitetshospital forsket i immunologiske årsager og behandling af AH i 30 år. Siden 2013 er par med uforklaret AH blevet opfordret til at deltage med blodprøver (DNA, RNA, plasma, serum) til en forskningsbiobank. I 2017 indsamles spyt, urin, afføring og endometriebiopsier. Prøverne anvendes i flere studier med det formål at identificere patienter med immunforstyrrelser, at forstå de underliggende mekanismer og at finde nye behandlinger.

Vævstyper

En række autoimmune sygdomme er associeret til
bestemte vævstyper (human leukocyt-antigen (HLA)-
typer) og HLA-DRB1*03 findes hyppigere hos personer med Hashimotos tyroiditis og systemisk lupus erythematosus (SLE) end hos baggrundsbefolkningen og kaldes ofte autoimmunitetshaplotypen [15]. I to store case-kontrol-studier, der tilsammen udgør den største publicerede kohorte af HLA-typede patienter, der har oplevet AH, fandt vi, at HLA-DRB1*03-vævstypen er associeret med AH [16]. I et endnu ikke publiceret studie fandt vi, at nogle af de HLA-DRB1-alleler, som kan præsentere HY-antigener, er overrepræsenteret hos patienter, der har oplevet AH. Viden om, hvilke klasse II-HLA-alleler der disponerer til AH, kan give viden om, hvilke peptider på trofoblastceller og foster der er målet for
de immunreaktioner, som formodes at være årsag til mange tilfælde af AH.

Nielsen fremsatte hypotesen om, at førstefødte drengebørn hos kvinder med SAH igangsætter en uhensigtsmæssig immunologisk reaktion imod antigener kodet af gener på Y-kromosomet (HY-antigener), hvis mødrene har en HLA-klasse II-vævstype, som kan præsentere HY-antigener [17]. Man fandt øget forekomst af HY-antistoffer hos kvinder med SAH, og disse var associeret med efterfølgende pigefødsler [18]. En anti-HY-immunreaktion kan forklare afstødning af fremtidige fostre hos denne gruppe af kvinder. Derudover har gruppen af kvinder med HY-præsenterende HLA-klasse II-vævstyper og en førstefødt dreng en dårligere langtidsprognose end øvrige kvinder med SAH [19]. Transplantationsverdenen er interesseret i at forstå, hvordan det semiallogene foster bliver accepteret af moderens immunforsvar under graviditeten, idet en sådan viden kan anvendes til en mere effektiv immunmodulering i forbindelse med organtransplantationer.
En forskergruppe fra Utrecht i Holland (Spierings et al), som arbejder med at optimere transplantationer, har udviklet en særlig software, der vha. højopløselig HLA-typning kan prædiktere, hvorvidt eventuelle HLA-mismatches mellem foster og mor kan medføre en indirekte T-lymfocyt-aktivering (Figur 2) og en mulig immunmedieret afstødning af fremtidige fostre [20]. Dette undersøges i en kohorte af kvinder med SAH, og formålet er at identificere dem, som har en immunreaktion imod det førstefødte barn.

Biomarkører

Der findes endnu ingen objektive screeningsværktøjer til diagnosticering af immunforstyrrelser hos kvinder med AH, bortset fra detektion af autoantistoffer. I et igangværende studie er formålet at finde biomarkører for immunaktivering i samarbejde med en anden forskergruppe i Utrecht.

Kvinder, der har oplevet AH, får signifikant højere risikoscore ved nakkefoldsskanning end baggrundsbefolkningen. Ved en risiko på over 1:300 tilbydes invasiv diagnostik, hvilket medfører 0,5% risiko for iatrogen abort. Risikoscoren beregnes ud fra kvindens alder, nakkefoldens tykkelse og serummarkørerne β-choriongonadotropin og pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A). Sidstnævnte er korreleret med risiko for obstetriske komplikationer, som forekommer hyppigere hos kvinder, der har oplevet AH. Vi undersøger, om den høje risikoscore hos kvinder, der har oplevet AH, kun skyldes højere alder, eller om deres øgede risiko for obstetriske komplikationer og dermed skæve PAPP-A medfører den høje risikoscore.

Endometriet

I et samarbejde med gynækologer og patologer på Hvidovre Hospital og i Region Sjælland foretager vi prospektiv indsamling af endometriebiopsier på henvisningstidspunktet for at undersøge betydningen af kroniske infektioner og immunologiske markører.

Mikrobiomet

I de senere år er man blevet opmærksom på, at sammensætningen af kroppens mikroorganismer (mikrobiota) har stor betydning for reguleringen af immunsystemet. Signifikante ændringer i mikrobiota, og mikrobiotas samlede genom, mikrobiomet, er associeret til autoimmune sygdomme [21], og det er påvist, at bakterier kan regulere immunforsvaret bl.a. ved at inducere Treg, som kan kontrollere TH17-celler (proinflammatoriske) [22]. Kvinder, der har oplevet AH, kan have en ændret mikrobiota i tarmen, vagina og
endometriet, hvilket teoretisk kan resultere i forfejlet immunregulering og graviditetstab. Dette undersøges nu i samarbejde med en forskningsgruppe på Karolinska Institutet i Stockholm.

Behandling

For langt hovedparten af par, der har oplevet AH, er der på nuværende tidspunkt ingen evidensbaseret behandling på trods af intensiv forskningsaktivitet. Den betydelige heterogenitet i tilstanden er formentlig grunden til dette. Der er ikke evidens for behandling med hverken immunglobulin (Ig), lavmolekylært heparin, acetylsalisylsyre eller progesteron blandt uselekterede patienter med AH [23-25]. En metaanalyse har dog vist, at Ig måske har effekt ved SAH [14], og en igangværende undersøgelse viser tiltagende effekt ved stigende antal tidligere graviditetstab i SAH-gruppen. Malariamidlet hydroxychloroquin har været brugt til behandling af en række reumatologiske lidelser (bl.a. SLE og reumatoid artritis) og er et velafprøvet medikament til brug under graviditeten [26]. Den immunmodulerende effekt består primært i at øge PH i lysosomer og derved hæmme immuncellers funktion (deriblandt antigenpræsentation (Figur 2)) samt en mulig hæmning af toll-like receptor 9 (TLR-9), som normalt aktiverer det innate immunsystem ved mødet med fremmede patogener [27].

Behandling med hydroxychloroquin har på Rigshospitalet været undersøgt off label til kvinder, der har haft mindst fire graviditetstab, og har vist en lovende effekt. Vi afventer tilladelser til at begynde en planlagt placebokontrolleret afprøvning.

KONKLUSION

Årsagerne til AH er talrige, og ofte har den enkelte patient en kombination af risikofaktorer, hvilket vanskeliggør korrekt diagnosticering og behandling. En tredjedel af alle henviste patienter opnår aldrig fødsel af et levende barn.

Der arbejdes på at finde flere præcise biomarkører for underliggende forstyrrelser. Formålet er før rækken af graviditetstab at kunne forudse, hvilke patienter der vil have en dårlig langtidsprognose og en højere risiko for sygdom senere i livet, herunder autoimmune og kardiovaskulære sygdomme. For at forstå de underliggende mekanismer forskes der i tæt samarbejde med andre tilgrænsende specialer som immunologi, reumatologi, endokrinologi og hæmatologi. Mulige behandlinger skal testes i placebokontrollerede forsøg, hvilket understreger nødvendigheden af centraliserede centre for AH. Det er fortsat nødvendigt at klarlægge årsagssammenhænge for at optimere behandlingsmulighederne og i sidste ende undgå gentagne tab af raske fostre og forebygge morbiditet hos de afficerede kvinder.

Korrespondance: Maria Christine Krog.
E-mail: maria.christine.krog@regionh.dk

Antaget: 15. marts 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 24. april 2017

Interessekonflikter: ingen.