Ginseng modulerer immunresponset via påvirkning af cytokinproduktionen - sekundærpublikation

Ginseng er vist at være immunmodulerende, og vi har undersøgt ginsengs påvirkning af leukocytter hos mennesker og effekt på forløbet af kronisk Pseudomonas aeruginosa -lungeinfektion i en dyremodel. Ginseng inducerede interleukin-12-produktion, og behandling af inficerede mus og rotter førte til en bedret eliminering af bakterier, mildere lungepatologi, øget fagocytaktivering og et Th1-immunrespons. Ginseng havde ingen antibakteriel effekt. Vores studier har vist, at Ginseng forbedrer forløbet af kronisk P. aeruginosa -lungeinfektion ved dets immunmodulerende effekt.

Ginseng er en kinesisk urt, der har været brugt som traditionel medicin i Kina i flere tusinde år. Der er tradition for at bruge ginseng til at hjælpe ældre og svage mennesker, fordi ginseng synes at forbedre deres velvære [1]. I moderne medicinsk forskning har man opdaget, at ginseng kan modulere funktionen af nervesystemet, kredsløbssystemet, det endokrine system og immunsystemet [1]. Derfor bliver ginseng brugt til behandling af mange forskellige sygdomme i Kina. Dog har ginseng aldrig før været brugt til behandling af bakterielle infektioner, f.eks. lungebetændelse.

Pseudomonas aeruginosa er en gramnegativ stav, som kan forårsage opportunistiske infektioner. P. aeruginosa er især problematisk for patienter med cystisk fibrose (CF), en genetisk sygdom, der er forårsaget af mutation i genet kodende for CFTR-proteinet. CFTR er en transmembran kloridkanal, der findes i eksokrine kirtler, herunder i åndedrætssystemet og fordøjelsessystemet. CF-patienter er modtagelige for P. aeruginosa-lungeinfektion [2], og hvis de først får infektionen, er det næsten umulig at udrydde bakterien, fordi den vokser i biofilm og desuden let bliver resistent over for antibiotika [2]. Behandlingen af den kroniske P. aeruginosa -lungeinfektion hos CF-patienterne er derfor kompliceret, og nye behandlingsmuligheder er ønskelige.

Forløbet af bakterielle infektioner afhænger både af den pågældende mikroorganisme og af værtens immunforsvar. Immunmodulerende behandling er derfor et vigtigt område, hvor nye behandlingsmuligheder udforskes. Immunsystemet kan groft inddeles i T-hjælper-celle type 1 (Th1) og Th2. Th1-respons stimulerer cellulær immunitet og aktiverer makrofager og Th1-celler, som producerer interferon-γ (IFN-γ ), og Th2-respons er karakteriseret af interleukin-4 (IL-4) produktion og stimulering af antistofresponset [3]. CF-patienter med kronisk P. aeruginosa -lungeinfektion er vist at have et Th2-domineret respons, mens et Th1-domineret respons synes at være korreleret til mindsket pulmonær inflammation og dermed bedret prognose [4]. En del forskning har vist, at ginseng kan modulere immunfunktionerne [1], og derfor er ginsengs indflydelse på immunsystemet blevet yderligere undersøgt på vores afdeling.

Ginsengeksperimenter in vitro

Humane leukocytter (1 × 107 celler/ml) blev dyrket med Gerimax ginseng solution (Dansk Droge, Ishøj, Danmark) (1-62 μ g/ml), interferon-γ og lipopolysakkarid (LPS) (2,5 μ g/ml) i forholdet 50 μ l:25 μ l:25 μ l:100 μ l [5]. Cellerne blev dyrket i 24 timer, hvorefter supernatanten blev høstet. IL-12- og IL-10-koncentrationen i supernatanterne blev undersøgt med ELISA-kits .

Resultaterne viste en signifikant forøgelse af IL-12, mens IL-10 var uforandret. IL-12 er et Th1-inducerende cytokin, mens IL-10 oftest henregnes til Th2-respons [5]. Disse resultater tyder på, at ginseng kan inducere Th1-immunrespons ved stimulering af IL-12-produktion.

Ginsengeksperimenter i dyremodeller

For at kunne etablere en kronisk lungeinfektion med P. aeruginosa i mus og rotter har det vist sig nødvendigt at indlejre bakterierne i en kunstig slim for at efterligne biofilminfektionen hos CF-patienterne. I vores laboratorium benytter vi tangalginat, som minder om bakteriernes eget alginat, som er eksopolysakkarid, der er den kvantitativt vigtigste ekstracellulære komponent i biofilmen. Syv uger gamle Lewis-hunrotter og 11 uger gamle hunmus blev brugt i eksperimenterne. Rotter og mus blev inficeret intratrakealt. Dyrene var delt op i en ginsengbehandlet gruppe og en placebobehandlet gruppe. Ginsengbehandling blev givet som subkutan injektion af 25 mg/kg til rotter eller 250 mg/kg til mus, en gang daglig i en uge (mus) eller to uger (rotter). Lungebakteriologi, lungepatologi, serumantistoffer, lunge- og miltcytokiner blev undersøgt efterfølgende.

1. Lungebakteriologi: Resultaterne viste, at ginsengbehandling signifikant bedrede dyrenes evne til at fjerne bakterierne fra lungerne i forhold til dyr, der ikke havde fået ginsengbehandling [6-8] (Tabel 1 ).

2. Lungepatologi: Lungepatologien, vurderet ved tendens til abscesdannelse (Tabel 1) og histopatologiske tegn på akut inflammation (Tabel 1) var mindsket hos ginsengbehandlede dyr i forhold til ubehandlede dyr [6-9]. Ydermere var antallet af pulmonale mastceller signifikant lavere efter ginsengbehandling (Tabel 1) [6, 7]. Der sås mange mastceller rundt om betændelsesfokus. Mastceller er også en del af Th2-responset.

3. Serumantistofsvar: Højt antistofrespons er karakteristisk for den kroniske P. aeruginosa -lungeinfektion hos patienter med CF [2], ligesom det er karakteristisk for et Th2-domineret immunrespons. Efter ginsengbehandling blev serum-immunglobulin G (IgG) og IgG1 reduceret, mens IgG2a (et Th1-subklasse-IgG) øgedes i forhold til kontroldyrene (Tabel 2 ) [9].

4. Aktiveringen af fagocytter: Ginsengbehandling aktiverede polymorfkernede leukocytter (PMN), monocytter og alveolemakrofager vurde ret ved øget chemiluminescence og fagocytose af P. aeruginosa (Tabel 2 ) [9, 10].

5. Lungecytokinresponset: IFN-γ , tumornekrosefaktor-α (TNF-α ), og IL-4-produktion fra muselunger og miltceller blev undersøgt hos mus, der havde P. aeruginosa -lungeinfektion med eller uden ginsengbehandling. Resultater viste et lokalt og systemisk Th1-svar (Tabel 2) [8] med højere IFN-γ , men lavere IL-4.

Sammendrag

Ginseng inducerer et Th1-respons både in vitro og in vivo, som vist ved øget IL-12-produktion fra menneskeleukocytter i celledyrkninger, øget IFN-γ , men reduceret IL-4 i dyrelunger, øget serum IgG2a, men reduceret IgG og IgG1 og et reduceret antal pulmonale mastceller sammenlignet med ubehandlede kontroldyr. Højere IFN-γ og TNF-α -produktion kan aktivere fagocytterne, hvilket fører til hurtigere fjernelse af bakterierne fra lungerne, hvilket resulterer i mildere lungepatologi. Konklusivt viser disse resultater, at ginseng kan mildne forløbet af CF-patienternes kroniske P. aeruginosa -lungeinfektion.

Zhijun Song , H:S Rigshospitalet, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, DK-2100 København Ø. E-mail: zhijun.song@rh.hosp.dk

Antaget: 21. marts 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: Dansk Droge A/S takkes for økonomisk støtte til dele af forsøgene.

This article is based on a study first reported in APMIS 2004;112:369-73.