Gitelmans syndrom

Gitelmans syndrom er en autosomal, recessiv arvelig tilstand, der skyldes inaktiverende mutationer i det gen, der koder for den thiazidfølsomme NaCl-kotransportør i de distale tubuli. De biokemiske abnormiteter simulerer derfor kronisk thiazidbehandling: hypokaliæmi, metabolisk alkalose, hypomagnesiæmi, hypokalkuri og relativt lavt blodtryk. Gitelmans syndrom blev i mange år forvekslet med Bartters syndrom, indtil det patofysiologiske og genetiske grundlag blev klarlagt i 1996. Ved Bartters syndrom, der omfatter transportdefekter i det tykke ascenderende ben i Henles slynge, er der ikke obligatorisk hypomagnesiæmi, og calciumudskillelsen i urinen er normal eller høj. Bartters syndrom diagnosticeres neonatalt eller i den tidlige barnealder og er ofte ledsaget af væksthæmning og nefrokalcinose. Gitelmans syndrom diagnosticeres derimod senere i livet ofte pga. tilfældigt fundet hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi. Gitelmans syndrom er en fredelig og ofte symptomløs sygdom. Muskulær træthed kan ses og under specielle omstændigheder tillige muskelkramper. Behandlingen er magnesium- og kaliumtilskud samt evt. kaliumbesparende diuretika, hvorimod NSAID-præparater ikke har effekt.

Det har i mange år undret, at det kliniske billede af Bartters syndrom (BS) spændte fra en svær sygdom med antenatal (hydramnion) over neonatal debut med præmaturitet, væksthæmning og nefrokalcinose til et fredeligt forløb hvor diagnosen først blev erkendt senere i livet oftest pga. et tilfældigt fund af hypokaliæmi (1). Allerede fire år efter beskrivelsen af BS i 1962 (2) blev en variant udskilt af Gitelman et al (3). Erkendelsen af, at der er tale om to patofysiologisk og genetisk helt forskellige lidelser, om end med en vis fænotypisk lighed, har været længe undervejs og har bidraget til megen forvirring. Mange artikler, der omhandler »Bartters syndrom« må i virkeligheden antages at beskrive tilfælde af, hvad vi nu kender som Gitelmans syndrom (GS) (4).

Karakteristisk for begge lidelser er hypokaliæmi, metabolisk alkalose, renalt salt- og vandtab, sekundær hyperaldosteronisme, normalt eller lavt blodtryk samt af og til nedsat muskelkraft (1). Ved BS ses en kraftigt øget renal prostaglandinsyntese, en renal koncentreringsdefekt (ledsaget af polyuri og polydipsi) samt oftest hyperkalkuri. Dette ses ikke ved GS, hvor der i stedet findes hypomagnesiæmi, hypokalkuri samt tetaniepisoder under særlige omstændigheder.

I 1996 blev den patofysiologiske og genetiske baggrund for de to syndromer fastslået. Ved BS er der tale om defekter i én af følgende transportsystemer for elektrolytter i Henles slynges tykke ascenderende ben (5-7):

BS type I: Luminal loopdiuretikafølsom natrium-kalium-2-klorid-kotransportør (NKCC2).

BS type II: Luminal kaliumkanal (Rat outer medulla K kanal = ROMK).

BS type III: Basal kloridkanal (ClC-Kb).

På basis af det kliniske billede inddeles BS i neonatal BS (alle tre typer) og klassisk BS (type III), hvor diagnosen typisk stilles i den tidlige barnealder.

GS er karakteriseret ved en defekt thiazid-diuretika-følsom NaCl-kotransportør (NCCT) i de distale tubuli (8). Tilstanden erkendes oftest først i ungdommen eller hos voksne. Af denne grund er der formentlig en meget stor del af de patienter, der har fået diagnosticeret »BS« ret sent i livet, der i virkeligheden har GS (9). Denne nyerhvervede viden har givet anledning til flere oversigtsartikler (10-13).

Genetik

GS-syndrom er en autosomalt recessivt arvelig sygdom (8). Det involverede gen (SLC12A3) er lokaliseret til kromosom 16q3 og indeholder 26 exoner. Genet har Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)-nummer 600968 og 263800 (14). Der er beskrevet omkring 80 funktionstabende mutationer, hvis ekspression i de undersøgte tilfælde (n = 8) førte til en produktion af et protein, der ikke blev normalt glykosyleret og derfor nedbrudt før indbygning i plasmamembranen (15). Patienterne er enten homozygote eller hyppigere compound -heterozygote dvs. forskellige mutationer på hver sin allel (10). Prævalensen af GS i Göteborg anslås til 19 per million svarende til en heterozygotfrekvens på ca. 0,9 % (4, 16). Det har været overvejet om bærertilstanden beskytter mod essentiel hypertension og kan prædisponere for diuretikainduceret hypokaliæmi, samt hvorvidt evt. mutationer med øget aktivitet kan være årsag til hypertension (8, 16).

Patogenese

Ved ikkefungerende thiazidfølsomt NaCl-kotransportsystem i distale tubuli findes en række abnormiteter, der simulerer kronisk thiazidbehandling (10-12):

1) Nedsat reabsorption af NaCl i de distale tubuli og dermed øget tilbud af NaCl til samlerørene, hvilket i dette segment bevirker en øget udveksling af luminalt Na+ med K+ og H+ med ledsagende hypokaliæmi og metabolisk alkalose. Sekundær hyperaldosteronisme pga. salt- og vandtab og ekstracellulær volumenkontraktion forstærker denne proces.

2) Øget Ca++ -reabsorption i distale tubuli og dermed hypokalkuri. Dette skyldes nedsat intracellulær Cl- -koncentration, hvilket bevirker hyperpolarisering af cellen (17) og ledsagende øget indflux af Ca++ via en apikal Ca++ -kanal. Endvidere stimulerer såvel nedsat intracellulær Na+ -koncentration som hyperpolariseringen den basolaterale Na+ /Ca++ -udveksling.

3) Øget Mg++ -udskillelse i urinen, hvilket ikke er velforklaret. Muligvis skyldes det nedsat reabsortion grundet hypokaliæmi (11), alternativt en øget paracellær passage af Mg++ i retning mod lumen, drevet af en lumennegativ transepitelial spændingsforskel (17). En sådan transport er betinget af tilstedeværelse af et tight junction -protein paracellin-1 i de distale tubuli (17, 18).

Mg++ er en kofaktor for pyrofosfataser og kan binde pyrofosfatanionen. Muligvis forklarer hypomagnesiæmi kondrokalcinose ved GS, fordi pyrofosfatkoncentrationen øges, og calciumpyrofosfatdihydratkrystaller udfældes (19).

Klinisk og paraklinisk billede

GS er ofte en asymptomatisk sygdom og har et fredeligt forløb (4, 10). Hos nogle patienter er der anfald med muskelkrampe fx i form af karpopedalspasmer ofte i forbindelse med feber, diaré, opkastning eller fysisk anstrengelse. Desuden ses muskelsvækkelse og træthed, der kan vanskeliggøre selv hverdagsaktiviteter. Et enkeltstående tilfælde af hypoka liæmisk betinget rabdomyolyse og nyresvigt er beskrevet (20). Modsat BS er der ikke polyuri eller polydipsi. Der kan ses artralgier pga. kondrokalcinose (19) samt sklerokoroidale kalkaflejringer (21).

GS bør overvejes ved (ofte tilfældigt fundet) kronisk hypokaliæmi, hypomagnesiæmi og lavt normal blodtryk. Øvrige karakteristika er markant hypokalkuri, metabolisk alkalose og aktivering af renin-angiotensin-aldosteron-systemet. Den sekundære hyperaldosteronisme er dog beskeden. En magnesiumretentionstest er ikke informativ, da den kan vise normal eller nedsat retention trods magnesiummangel pga. den tubulære reabsorptionsdefekt. Plasma-calcium og 1,25- dihydroxy-vitamin D er normal. PTH er lavt normalt, dog afslører relationen til P-calciumion en relativ hypoparatyroidisme formentlig betinget af hypomagnesiæmi (22, 23). Knoglemineralindholdet er let øget (24). Formentlig har patienter med GS en øget risiko for neurotoksitet ved behandling med farmaka som ciclosporin, der i sig selv kan inducere hypomagnesiæmi pga. tubulusskade (25). De vigtigste forskelle mellem GS og klassisk BC er skitseret i Tabel 1 . Der er rapporteret om en vis lighed mellem fænotyperne (26-28), fx genetisk verificeret Bartter type III-defekt hos små børn, der desuden opfylder nogle af de kliniske karakteristika for Gitelmans syndrom (29).

Diagnose

GS er en eksklusionsdiagnose, der er sandsynliggjort, såfremt der hos en normotensiv person i skolealderen eller senere foruden kronisk hypokaliæmi og metabolisk alkalose også findes hypokalkuri og hypomagnesiæmi (< 0,65 mmol/l) (29, 30). I et materiale af 118 genetisk verficerede patienter med GS var S-kalium (gennemsnit ± SD) 2,6 l ± 0,4 mmol/l og S-magnesium 0,49 ± 0,12 mmol/l (30). Blodtrykket er lavt normalt, 83% havde et diastolisk blodtryk under 50%'s percentilen for alderen (30). De hyppigste årsager til »uforklarlig« hypokaliæmi hos normotensive voksne er spiseforstyrrelser (opkastninger), diuretikamisbrug og GS (31). Diuretikamisbrug er den vanskeligste differentialdiagnose til GS. Urinkloridkoncentrationen er meget lav ved opkastninger (mindre end 15 mmol/l) og højere ved pågående diuretikamisbrug, BS eller GS. Såfremt diuretikamisbrug er intermitterende, kan urinklorid veksle mellem høje og lave værdier, det sidste lige efter en misbrugsperiode (31). Ved diaré forårsaget af laxantiamisbrug og villøse colonadenomer kan der også ses lav urinklorid og metabolisk alkalose. Tilstedeværelsen af metabolisk alkalose, normotension og vurdering af urinkloridkoncentrationen er således afgørende for de diagnostiske overvejelser (Fig. 1 ). Relevante undersøgelser er beskrevet i Fig. 2 . Vitamin D-mangel som årsag til hypokalkuri udelukkes ved fund af normal plasma 25-hydroxy-vitamin D. Der eksisterer flere andre sjældne, arvelige lidelser med renalt betinget hypomagnesiæmi, hvor der dog ikke er hypokaliæmi eller metabolisk alkalose, bl.a. »familiær hypomagnesiæmi med hyperkalkuri og nefrokalcinose«, der medfører nyreinsufficiens (13, 18).

I praksis adskilles BS og GS ved påvisning af lav urincalciumudskillelse ved GS. Der eksisterer ikke nogen etableret afskæringsgrænse for hypokalkuri. Der er ved tidligere definitioner af GS anvendt en urincalcium/creatininratio (molære koncentrationer) mindre end 0,2 (29), mindre end 0,1 (23, 27, 32) eller en døgnurincalciumudskillelse på mindre end 0,05 mmol/kg (27). Vi foreslår en definition, der som ved familiær hypokalkurisk hyperkalkæmi, kræver en calcium-creatinin-clearance -ratio mindre end 0,01 (34). Denne ratio beregnes som: døgnurincalcium (mmol) × P-creatinin (mmol/l) divideret med P-total calcium (mmol/l) × døgn-urincreatinin (mmol). En præcis diagnose kræver mutationsdiagnostik, der kan formidles via John F. Kennedy Instituttet (personlig meddelelse). Pris 617 Euro, svartid 6-12 måneder.

Behandling

GS behandles primært med magnesiumtilskud, der dog ikke kan normalisere P-magnesium eller ophæve hypokaliæmien (32). Magnesiumtilskud øger P-calcium (32) og kan mindske symptomerne ved kondrokalcinose (19). Der kan anvendes Magnesia (MgO2 , 500 mg = 12,4 mmol magnesium) eller Mablet (MgO2 /MgOH2 , 360 mg = 15 mmol magnesium). Døgndosis er 25-45 mmol. Behandlingen kan vanskeliggøres eller umuliggøres af diaré. Desuden behandles med kaliumtilskud og ofte kaliumbesparende diuretika, sidstnævnte har tillige en magnesiumretinerende effekt hvorved P-magnesium stiger med ca. 20% (33). Der er i et enkelt studium anvendt ganske høje doser spironolacton (op til 200-300 mg) (33). NSAID har ikke nogen effekt ved GS (i modsætning til ved BS). Der har dog været én rapport om effekt af NSAID ved meget tidlig debut af Gitelman-lignende syndrom (26), men tilfældene har ikke har været genetisk verificeret, og der kan være tale om en Barrter type III-defekt (26). En særlig variant af GS hos børn med empty sella turcica og dokumenteret væksthormonmangel har været behandlet med substitution (35).

Klavs Würgler Hansen , Medicinsk Endokrinologisk Afdeling C, Århus Amtssygehus, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C.

Antaget den 5. august 2002.

Århus Universitetshospital, Århus Amtssygehus, Medicinsk Endokrinologisk Afdeling C.

1. Brix TH, Djurhuus MS, Klitgaard NAH. Bartters syndrom. Ugeskr Læger 1996; 158: 5277-80.
2. Barrter FC, Pronove P, Gill JRJ, Macardle RC. Hyperplasia of the juxtaglomerular complex with hypokalemia and hypokalemic alkalosis. Am J Med 1962; 33: 811-28.
3. Gitelman HJ, Graham JB, Welt LG. A new familial disorder characterized by hypokalemia and hypomagnesemia. Trans Assoc Am Phys 1966; 79: 221-35.
4. Rudin A. Bartter's syndrome: a review of 28 patients followed for 10 years. Acta Med Scand 1988; 224: 165-71.
5. Simon DB, Karet FE, Hamden JM, Dip ietro A, Sanja SA, Lifton RP. Bartter's syndrome, hypokalemic alkalosis with hypercalciuria, is caused by mutations in the Na-K-Cl-cotransporter NKCC2. Nat Genet 1996; 13: 183-8.
6. Simon DB, Karet FE, Rodriguez-Soriano J, Hamdan JH, Dipietro A, Trachtman H et al. Genetic heterogeneity of Bartter's syndrome revealed by mutations in the channel, ROMK. Nat Genet 1996; 14: 152-6.
7. Simon DB, Bindra RS, Mansfield TA, Nelson-William C, Menudonca E, Stone R et al. Mutations in the chloride channel gene, CLCNKB, cause Bartter's syndrome type III. Nat Genet 1997; 17: 171-8.
8. Simon DB, Nelson Williams C, Bia MJ, Ellison D, Karet FE, Molina AM et al. Gitelman's variant of Bartter's syndrome; inherited hypokalemia is caused by mutations in the thiazide sensitive Na-Cl cotransporter. Nat Genet 1996; 13: 183-8.
9. Gladziwa U, Schwarz R, Gitter AH, Bijman J, Seyberth H, Beck F et al. Chronic hypokalemia of adults: Gitelman's syndrome is frequent but classical Bartter's syndrome is rare. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 1607-13.
10. Kurtz I. Molecular pathogenesis of Bartter's and Gitelman's syndromes. Kidney Int 1998; 54: 1396-410.
11. Scheinman SJ, Guay-Woodford LM, Thakker RV, Warnock DG. Genetic disorders of renal electrolyte transport. N Engl J Med 1999; 340: 1177-87.
12. Schurman SJ, Shoemaker LR. Bartter and Gitelman syndromes. Adv Pediatr 2000; 47: 223-48.
13. Cole DE, Quamme GA. Inherited disorders of renal magnesium handling. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1937-47.
14. www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim
15. Kunchaparty S, Palcso M, Berkman J, Velázquez H, Desir GV, Bernstein P et al. Defective processing and expression of thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter as a cause of Gitelman's syndrome. Am J Physiol 1999; 277: F643-9.
16. Melander O, Orho-Melander M, Bengtsson K, Lindblad U, Råstam L, Groop L et al. Genetic variants of thiazide-sensitive NaCl-cotransporter in Gitelman's syndrome and primary hypertension. Hypertens 2000; 36: 389-94.
17. Ellison DH. Divalent cation transport by the distal nephron: insights from Bartter's and Gitelman's syndromes. Am J Physiol Renal Physiol 2000; 279: F616-26.
18. Simon DB, Lu Y, Choate KA, Velazquez H, Al-Sabban E, Praga M et al. Paracellin-1, a renal tight junction protein required for paracellular Mg2+ resorption. Science 1999; 285: 103-6.
19. Calò L, Punzi L, Semplicini A. Hypomagnesemia and chondrocalcinosis: review of the patogenetic mechanisms. Am J Nephrol 2000; 5: 347-50.
20. Nishihara G, Higashi H, Matsuo S, Yasunaga C, Sakemi T, Nakamotto M. Acute renal failure due to hypokalemic rhabdomyolysis in Gitelman's syndrome. Clinical Nephrology 1998; 50: 330-2.
21. Vezzoli G, Soldati L, Jansen A, Pierro L. Choroidal calcifications in patients with Gitelman's syndrome. Am J Kidney Dis 2000; 36: 855-8.
22. Colussi G, Macaluso M, Brunati C, Minetti L. Calcium metabolism and calciotropic hormone levels in Gitelman's syndrome. Miner Electrolyte Metab 1994; 20: 294-301.
23. Bianchetti MG, Bettinelli A, Casez JP, Basilico E, Metta MG, Spicher I et al. Evidence for disturbed regulation of calciotropic hormone metabolism in Gitelman syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 224-8.
24. Cruz D, Simon D, Lifton R. An inactivating mutation in the thiazide-sensitive NaCl co-transporter is associated with high bone density in humans [abstract]. J Bone Min Res 1999; 14: S190.
25. Al-Rasheed AK, Blaser SI, Minassian BA, Benson L, Weiss SK. Cyclosporine A neurotoxity in a patient with idiopathic renal magnesium wasting. Pediatr Neurol 2000; 23: 353-6.
26. Liaw LCT, Banerjee K, Coulthard MG. Dose related growth response to indomethacin in Gitelman syndrome. Arch Dis Child 1999; 81: 508-10.
27. Jeck N, Konrad M, Peters M, Weber S, Bonzel KE, Seyberth HW. Mutations in the chloride channel gene, CLCNKB, leading to a mixed Bartter-Gitelman phenotype. Pediatric Research 2000; 48: 754-8.
28. Konrad M, Vollmer M, Lemmink HH, van Den Heuvel LPWJ, Jeck N, Vargas-Poussou R et al. Mutations in the chloride channel gene CLCNKB as a cause of classic Bartter syndrome. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1449-59.
29. Bettinelli A, Bianchetti MG, Girardin E, Caringella A, Cecconi M, Appiani AC et al. Use of calcium excretion values to distinguish two forms of primary renal tubulary hypokalemic alkalosis: Barrter and Gitelman syndromes. J Pediatr 1992; 120: 38-43.
30. Simon DB, Cruz DN, Lu Y, Lifton RP. Genotype-phenotype correlation of NCCT mutations and Gitelman's syndrome [abstract]. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 111A.
31. Reinmann D, Gross P. Chronic diagnosis-resistant hypokalemia. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2957-61.
32. Bettinelli A, Basilico E, Metta MG, Borella P, Jaeger P, Bianchetti MG. Magnesium supplementation in Gitelman syndrome. Pediatr Nephrol 1999; 13: 311-4.
33. Colussi G, Rombolá G, De Ferrari ME, Macaluso M, Minetti L. Correction of hypokalemia with antialdosterone therapy in Gitelman's syndrome. Am J Nephrol 1994; 14: 127-35.
34. Hunter H. Familial benign (hypocalciuric) hypercalcemia, a troublesome mimic of mild primary hyperparathyroidism. Endocrin Metab Clin North America 1989; 18: 723-40.
35. Bettinelli A, Rusconi R, Ciarmatori S, Righini V, Zammarchi E, Donati MA et al. Gitelmans disease associated with growth hormone defiency, disturbances in vasopressin secretion and empty sella; a new hereditary renal tubular-pituitary syndrome? Pediatr Res 1999; 46: 232-8.