Global antibiotikaresistensudvikling

Resistenshyppigheden for alle vigtige antibiotika hos de fleste humanpatogene bakterier stiger overalt, om end med forskellig hastighed i forskellige dele af verden. De største stigninger uden for Europa rapporteres fra Asien, Sydamerika og Afrika, på visse områder også fra Nordamerika. I Europa ses en stigende gradient fra nord mod syd, således at de nordiske lande inklusive Holland for en stor del har formået at holde resistensudviklingen nede, mens de sydeuropæiske lande rapporterer om de højeste resistensforekomster, som i niveau ofte konkurrerer med de højere frekvenser fra tredjeverdenslande.

I Tabel 1 ses hyppigheden af resistens over for udvalgte antibiotika hos vigtige humanpatogene bakterier forskellige steder i verden, hvoraf en del af de viste er vigtige rejsemål for danske turister. Som det ses, har Danmark og til en vis grad Tyskland generelt lave resistensniveauer med enkelte udsving for ampicillinresistens hos Escherichia coli og gentamicinhøjresistens hos enterokokker. Der rapporteres i stigende omfang om endemier og epidemier med multiresistente bakterier. Disse forekommer både på og uden for sygehuse. Methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA), der ud over at være resistente for alle betalaktamantibiotika ofte også er multiresistente, har i 30 år været næsten fraværende i de nordiske lande, mens de florerer på og uden for hospitaler i resten af Europa (Figur 1) [1]. Desværre er frekvensen steget betydeligt i de senere år også i Skandinavien, og MRSA er nu lige så hyppigt forekommende i praksis som på sygehusene. Multiresistent tuberkulose er et problem i lande tæt på os såsom de baltiske lande og Rusland, men problemet er også stigende i USA. Der er stigende hyppighed af de såkaldte extended spectrum beta-laktamaser (ESBL) og metallobetalaktamaser, som udmærker sig ved at forårsage resistens mod de fleste ældre penicilliner og cefalosporiner samt bredspektrede cefalosporiner (ceftazidim, cefotaxim og ceftriaxon), monobactamet aztreonam og for sidstnævnte også mod carbapenemer. Disse bredspektrede betalaktamaser overføres typisk via plasmider, og bakterierne er ofte også resistente over for fluorkinoloner og aminoglykosider.

Der dukker nu flere rapporter op om infektioner med pan-resistente Enterobacteriaceae med resistens over for samtlige kendte antibiotika [2].

Resistente bakterier forårsager øgede omkostninger til behandling, øget sygdom og øget mortalitet hos mennesker [3]. Akut antibiotikahandling bygger i stort omfang på empiri, dvs. på en forventning om ætiologien til infektionen og kendskabet til resistensforholdene det pågældende sted. Med øget resistensforekomst bliver det tiltagende vanskeligere at vælge den korrekte behandling, der derfor tenderer mod at blive mere og mere bredspektret. Og des mere bredspektret behandling, jo større risiko for selektion af multiresistente bakterier, en resistensens »circulus vitiosus«.

Nye antibiotika?

Op gennem 1970'erne var udviklingen af nye antibiotika hele tiden foran resistensudviklingen, og der var ingen bekymring for, om vi skulle komme til at mangle antimikrobielle lægemidler. Hvor antibiotika tidligere hørte blandt topsælgerne med store gevinster for lægemiddelindustrien, er disse lægemidler ikke mere rentable nok at satse på. Lægemiddelindustrien har derfor inden for de seneste ti år i stigende grad forladt antibiotikaområdet, lukket deres mikrobiologiske forskningslaboratorier og søgt mere rentable græsgange. Følgelig er »pipelinen« tørret ud, dvs. der er næsten ingen nye effektive antibiotika på vej, specielt ikke til behandling af multiresistente gramnegative bakterier. Siden 2004 er der hos Food and Drug Administration (FDA) anmeldt fem nye antibiotika på vej mod ansøgning om registrering, hvoraf de fire tilhører kendte klasser [4].

Da nye antibiotika er vigtige for vore fremtidige behandlingsmuligheder, bør der snarest fokuseres på, hvordan vi kan afhjælpe åndenøden i lægemiddelindustrien. Det er f.eks. blevet foreslået at forlænge varigheden af patentrettighederne. Da det tager 10-11 år at få et præparat markedsført, resterer der 6-7 år til at genvinde investeringen og opnå et tilstrækkeligt afkast. En lang række mindre firmaer og offentlige forskningslaboratorier er dog begyndt at vise interesse for antibiotikaområdet. Problemet for dem vil være, at de enorme udgifter, der er forbundet med at drive et lægemiddel frem til markedsføring, kan være prohibitivt for mindre investorer. Måske skal man til at tænke i statsfinansieret lægemiddelproduktion på områder, hvor behovet er livsvigtigt, og hvor industrien ikke vil satse. De såkaldte orphan drug-programmer er blevet indført for at gøre det muligt at få lægemidler hurtigt gennem registreringsprocessen, hvis der er et snævert, men livsvigtigt behov for stofferne. Dette kunne være en måde at hjælpe smalspektrede antibiotika gennem registreringsprocessen på. Med lavere investeringsbehov kunne der være mulighed for offentlig finansiering af et mere målrettet antibiotikaprogram, hvor behandlingsvalg ikke var styret af profitbehov.

Overvågning af antibiotikaresistens og -forbrug

Med manglen på nye lægemidler er det mere nødvendigt end nogensinde at bevare aktiviteten af de midler, vi har. Ingen - eller få - betvivler den kausale sammenhæng mellem antibiotikaforbrug og resistensudvikling. For at kunne gribe ind over for antibiotikaresistens er man derfor nødt til at have et detaljeret kendskab til både omfanget og typen af resistensen og til antibiotikaforbruget. Heldigvis er den mikrobiologiske ekspertise forbedret overalt, og langt flere lande, også tredjeverdenslande, publicerer nu i videnskabelige tidsskrifter om lokale resistensforhold. Mange lande deltager i multinationale programmer med indsamling og resistensbestemmelse af relevante patogene bakterier [1]. De høje resistensfrekvenser, vi nu ser fra specielt tredjeverdenslande, er stærkt foruroligende, men de kan også tolkes som tegn på øget teknisk kunnen såvel som øget opmærksomhed. De europæiske lande har via EU-fondsmidler et af de mest velfungerende resistensovervågningsprogrammer i verden, European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) [1]. Også fra Danmark rapporterer en række mikrobiologiske afdelinger hertil. Figur 1 er et ekse mpel på, hvordan denne resistensrapportering kan udmønte sig.

European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC)-programmet (www.ua.ac.be/esac/) er ligeledes et EU-fondsfinansieret initiativ til indsamling af oplysninger om antibiotikaforbruget til mennesker, og det giver os et godt sammenligningsgrundlag vedrørende forskellen mellem de europæiske lande samt til benchmarking for lande uden for EU [5].

Uden for EU er forbrugsdata for antibiotikaforbruget for mennesker fra meget få til ikkeeksisterende. Ligeledes er der uden for EU en katastrofal mangel på data om resistensforekomst endsige antibiotikaforbruget i landbruget. Hvor stor en del af resistensforekomsten hos humanpatogene bakterier, der skyldes antibiotikaforbrug i landbruget, er til stadig debat. Mens der næppe er tvivl om sammenhængen mhp. resistensen hos ægte zoonotiske bakterier som Salmonella og Campylobacter, er forholdene for E. coli uafklaret. Det detaljerede antibiotikaforbrug i landbruget kendes kun i Skandinavien, og Danmark er langt foran alle andre med VET-STAT-programmet [6].

Hvad kan der gøres?

Påvirkning af resistensforholdene kræver kendskab til resistensen og forbruget samt styring af antibiotikaområdet. Hvordan denne styring skal foregå, afhænger af en lang række faktorer. Den lave resistensforekomst i de skandinaviske lande skyldes en tidlig fokusering på antibiotikaforbrugets betydning for resistensudviklingen og sundhedsmyndighedernes evne til at styre forbruget. Medvirkende har været den skandinaviske sundhedsmodel med velfungerende decentral håndtering af diagnostik og behandling af infektioner både i praksis og på sygehuse kombineret med national overvågning af resistens og forbrug. En yderligere styrke har været evnen til at reagere på uheldige forhold f.eks. ved ændring i tilskudsordningen til uønskede antibiotika.

Forståelsen for rationel eller forsigtig brug af antibiotika har haft trange kår i den medicinsk videnskabelige litteratur. Figur 2 viser antallet af litteraturhenvisninger (hits) på PubMed af forskellige udtryk for antibiotikaresistens og -brug. Som det ses, har forskningen siden 1947 generelt fokuseret på anvendelse af antibiotika (over 40.000 henvisninger) og resistens (over 10.000 henvisninger), mens forskningen i sammenhængen mellem antibiotikaforbrug og resistens kun udløser < 400 henvisninger i samme årrække. Ligeledes udløser søgning på termen antibiotic misuse< 500 henvisninger i hele perioden (ikke vist i figuren).

Danmark tog i 1998 initiativ til en EU-konference om den mikrobielle trussel, og det resulterede i Københavner-rekommandationerne [3] om en række tiltag, der er nødvendige for at forhindre resistensudvikling. I EU-regi er der fulgt op med en lang række initiativer inklusive cirkulærer, konferencer, overvågningsprogrammer som ovenfor beskrevet, øget forskningsstøtte til resistensområdet m.m. [6]. WHO og andre internationale organisationer har fulgt trop med rekommandationer og lignende aktiviteter [9]. Der mangler imidlertid midler og vilje til praktisk udmøntning af intentionerne i de forskellige handlingsplaner og kliniske retningslinjer i tredjeverdenslande. Høj videnskabelig og politisk profilering af rationelt antibiotikabrug bør prioriteres og indføres specielt i landene med de højeste resistensforekomster.

Imens er antibiotikaforbruget i Danmark steget med over 30% fra 1997 til 2005, og der ses stigende resistensforekomst hos flere bakteriearter både i praksis og på sygehuse. På trods af detaljeret overvågning i Danmark kender vi ikke årsagen til denne forbrugsstigning. Der er derfor stadig brug for forbedring af overvågningen og for metoder til styring af forbruget.

Niels Frimodt-Møller, Afdeling for Antibiotikaresistens og Sygehushygiejne,

Statens Serum Institut, DK-2300 København S. E-mail: nfm@ssi.dk

Antaget: 22. juni 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

Artiklen bygger på en større litteraturgennemgang.

En fuldstændig litteraturliste kan rekvireres hos forfatterne.