Glomuvenøse malformationer

Vaskulære anomalier er en heterogen gruppe af sygdomme, der er opdelt i vaskulære tumorer og vaskulære malformationer på baggrund af klassifikationen udarbejdet af the International Society for the Study of Vascular Anomalies [1]. De vaskulære tumorer er opdelt i benigne (f.eks. infantile hæmangiomer), lokalt aggressive/borderline (f.eks. kaposisarkomer) og maligne (f.eks. angiosarkomer), mens de vaskulære malformationer inddeles i simple (kapillær, venøs, arteriel og lymfatisk malformation), kombinerede (arteriovenøse og kapillær-venøse-lymfatiske malformationer), storkarsformer (arterier, vener og lymfe) og syndromale former (f.eks. Klippel-Trénaunays syndrom (KTS) og Maffuccis syndrom) [1, 2]. Vaskulære malformationer afviger klinisk fra infantile hæmangiomer ved at være medfødte og ofte, men ikke altid, synlige ved fødslen. Desuden udviser vaskulære malformationer proportional vækst med patienten og persisterer gennem livet [3].

Venøse malformationer ses hyppigst [3, 4] og er en vaskulær anomali med langsomt flow. Det kliniske spektrum spænder bredt fra sporadisk forekommende, små, unifokale læsioner til potentielt livstruende, sjældne tilstande såsom blue rubber bleb naevus-syndrom (BRBNS).

Glomuvenøs malformation (GVM) er en sjælden, arvelig, simpel venøs malformation, der udgør 5% af alle venøse malformationer og stort set altid er nedarvet [4, 5]. I litteraturen blev GVM første gang beskrevet som et glomangiom i 1924, på dansk refereret som glomangioma multifokale i 1982 [6, 7]. Termen GVM har dog været anbefalet siden 2002.

GENETIK

GVM skyldes heterozygote patogene varianter i glomulingenet (GLMN). Arvegangen er autosomal dominant med en aldersafhængig penetrans på 93% ved 20-årsalderen [5].

Den heterozygote GLMN-patogene variant på den ene allel nedarves (såkaldt første hit), og de glomuvenøse malformationer formodes at opstå, når en somatisk patogen variant eller loss of heterozygosity rammer den raske allel (såkaldt andet hit) og medfører et lokaliseret komplet tab af glomulin [8]. Dette tænkes at forklare sygdommens multifokale manifestationer tillige med den store variation i lokalisation og udbredelse blandt patienter med GVM.

Der påvises en patogen variant i GLMN hos 85% af familierne med klinisk diagnosticeret GVM [5].

KLINISK PRÆSENTATION

GVM ses som oftest i form af medfødte blålilla, nodulære og multifokale hudelementer lokaliseret på ekstremiteter eller truncus [5]. Nye læsioner kan opstå over tid. De afficerede områder kan være små og punktvise eller større og plakøse (Figur 1), og antallet af hudelementer hos patienterne er meget varierende. Huden kan være fortykket hen over de vaskulære læsioner, således at der er et eleveret, knudret brostensrelief, hvorunder de slyngede karstrukturer kan ses og palperes. GVM er ikke fuldt kompressible, ligesom undersøgelse med palpation ofte vil udløse smerte hos patienten. Der er meget sjældent involvering af slimhinder, og der er ikke beskrevet affektion af muskulatur eller indre organer. GVM medfører ikke koagulopati, og således vil måling af D-dimerniveau som udgangspunkt vise normalt resultat [4, 5, 9].

Sygdommen nedarves autosomalt dominant, og familieanamnesen er således væsentlig, også ift. differentialdiagnostiske overvejelser. Man skal dog være opmærksom på den store fænotypiske variation og den nedsatte penetrans [4, 5], således kan GVM ikke udelukkes ved manglende familieanamnese. Der ses også i sjældnere tilfælde nyopståede patogene GLMN-varianter.

Nogle får nytilkomne elementer, både spontant opståede og muligvis opstået efter traumer [4], hvorimod spontant svind af elementer sker ekstremt sjældent [10]. Hos de fleste patienter vil det være de synlige karforandringer, som evt. generer kosmetisk, der fører til lægekontakt. Andre patienter har smerter i hudelementerne [10, 11].

GVM inddeles i lokaliseret, dissemineret og plaquetype. Plaquetype-GVM er en meget sjælden variant, som vil være til stede ved fødslen og ofte er udbredt på ryggen, abdomen eller brystregionen [12, 13]. Denne type er forbundet med væsentligt større gener for patienterne end de øvrige typer.

BEHANDLING

Behandling er fortrinsvis indiceret ved smertefulde læsioner, dog kan kosmetiske gener også give behov for behandling. Ved smertefulde, mindre elementer vil kirurgisk resektion ofte være den bedste behandling [5, 14]. Laserbehandling kan være et attraktivt alternativ, der kan reducere symptomerne væsentligt [11, 15-17]. I en caseserie med 17 patienter havde 60% effekt af dual wavelength long-pulsed 1064-nm neodymium:yttrium-aluminum-garnet (PDL-Nd:YAG)-laserbehandling [16]. Der foreligger ligeledes på kasuistisk basis gode resultater af laserterapi, henholdsvis long-pulsed 1064-nm Nd:YAG-laser til behandling af et element på foden [11] og laserbehandling af plaquetype-GVM hos et seks måneder gammelt barn, dog uspecificeret lasertype [15]. Ved manglende effekt af laser, kan der suppleres med kirurgi [10]. Skleroterapi kan i udvalgte tilfælde overvejes [18, 19]. Kompressionsbehandling bør ikke anvendes til GVM, da det kan forværre smerterne [4, 14].

DIAGNOSTIK OG DIFFERENTIALDIAGNOSER

Mistanken om GVM opstår ved den kliniske præsentation med de karakteristisk udseende vaskulære hudelementer, som evt. er smertefulde, og pga. familieanamnesen. Diagnosen bekræftes med biopsi eller genetisk testning, som viser en sygdomsdisponerende variant i GLMN.

Histologisk er GVM karakteriseret ved ophobning af glomusceller i karvæggen. Glomusceller anses for at være ufuldstændigt eller ukorrekt differentierede vaskulære glatte muskelceller, som farver positivt for SMC-α-actin og virmetin, men negativt for desmin [8, 12].

De vigtigste og mest oplagte differentialdiagnoser er andre simple venøse malformationer [1], særligt BRBNS, sporadisk forekommende venøs malformation og familiær kutan-mukøs malformation (Tabel 1) [4, 5]. Sekundært kan de kutane elementer ved hereditær hæmoragisk telangiektasi (HHT) ligne GVM, og endelig kan KTS og Maffuccis syndrom overvejes.

BRBNS er en meget sjælden, sporadisk forekommende sygdom med multiple gastrointestinale og kutane venøse malformationer, som ofte involverer håndflader og fodsåler. Patienterne kan have hundredvis af læsioner, som kan øges i både størrelse og antal med alderen, og der er beskrevet somatisk forekommende TEK (TIE2)-mutationer. Patienterne har oftest forhøjet D-dimerniveau og anæmi, da blødning fra de gastrointestinale læsioner kan medføre kronisk jernmangelanæmi [9, 21].

Sporadisk venøs malformation og familiær kutan-mukøs malformation ligner hinanden klinisk, men kan ofte adskilles på familieanamnesen [14]. Familiær kutan-mukøs malformation er som oftest multifokal, mens den sporadiske form er unifokal. Begge tilstande er medfødte, men ikke altid synlige ved fødslen. Disse vaskulære læsioner har en lysere blålig nuance end andre GVM, malformationen ligger dybere og der kan være involvering af underliggende skeletmuskulatur, slimhinder og led. Nogle patienter har smerter, ofte i forbindelse med fysisk aktivitet, hormonelle udsving eller komplicerende trombosering. Den arvelige form er associeret med heterozygote germ line-mutationer i TEK (TIE2) og nedarves autosomalt dominant [22], mens de sporadiske venøse malformationer er associeret med heterozygote somatisk forekommende patogene varianter i TEK (TIE2) eller PIK3CA. Ca. halvdelen af patienterne har forhøjet D-dimerniveau og øget risiko for tromboemboli [9].

HHT er en autosomal dominant arvelig sygdom, der er karakteriseret ved telangiektasier i hud og slimhinder samt arteriovenøse (AV) malformationer i lunger, hjerne og lever. Patienterne har ofte epistaxis og er i risiko for at få cerebrale embolier og abscesser ved ubehandlede pulmonale AV-malformationer [23, 24].

KTS er en kombineret kapillær, venøs og lymfatisk malformation, som ofte rammer en ekstremitet, typisk et ben (95%), [14] og er beskrevet at være associeret med heterozygote somatiske patogene PIK3CA-varianter [25]. Der ses hypertrofi af den afficerede ekstremitet, hvilket ofte er synligt fra fødslen. Patienter med KTS bør følges og behandles ved risiko for ulceration, blødning og tromboemboliske fænomener [14]. Desuden er det væsentligt at være opmærksom på en evt. længdeforskel på underekstremiteterne.

Maffuccis syndrom er en sjælden, venøs malformation med et karakteristisk sygdomsbillede, hvor enkondromer udvikles i finger- og tåknogler. Omkring puberteten udvikles der subkutane hæmangioendoteliomer distalt i ekstremiteterne. Patienter med denne lidelse har en høj forekomst af malignitet, hovedsageligt kondrosarkomer [14].

DISKUSSION

GVM er en sjældent forekommende, men formentlig underdiagnosticeret tilstand med omtrent 200 beskrevne tilfælde i litteraturen [5]. Vi har på vore afdelinger i samarbejde diagnosticeret fem patienter og afficerede familiemedlemmer inden for det seneste år. Dette indikerer, at tilstanden er hyppigere end tidligere antaget. Når patienter med GVM søger læge pga. enten smerter, utryghed eller kosmetiske gener, er det væsentligt at være bevidst om sygdomsgrupperne og viderehenvise til nærmere udredning på et hospital, gerne til en multidisciplinær teamkonference på et universitetshospital. Biopsi er et vigtigt diagnostisk redskab, og diagnosen vil ligeledes ofte kunne bekræftes ved mutationsdiagnostik.

KONKLUSION

Det er væsentligt at skelne GVM fra andre vaskulære malformationer, da behandlingen er forskellig. Ved atypiske vaskulære læsioner bør der henvises til et ekspertcenter med henblik på diagnostik, behandling samt evt. genetisk udredning og rådgivning.

Korrespondance: Anna Trier Heiberg Brix.
E-mail: anna.trier.heiberg.brix@rsyd.dk

Antaget: 19. februar 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 29. april 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk