Glukagonlignende peptid 1-receptoragonister til behandling af type 2-diabetes

I Danmark behandles mere end 26.900 patienter med type 2-diabetes med glukagonlignende peptid 1 (GLP-1)-receptoragonister [1]. Den første GLP-1-receptoragonist blev godkendt til behandling af type 2-diabetes i 2005, og med godkendelsen af semaglutid i 2017 er yderligere seks præparater kommet til [2]. GLP-1-receptoragonister er i guidelines anbefalet som behandling efter metformin på lige fod med øvrige godkendte antidiabetika til patienter uden hjerte-kar-sygdom [3]. Ved klinisk hjertesygdom bør GLP-1-receptoragonister og sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2)-hæmmere, som begge har vist effekt på patienter med type 2-diabtes og kardiovaskulær sygdom, derimod overvejes frem for øvrige antidiabetika som andetvalgsbehandling. Effekt og bivirkninger af de for nuværende tilgængelige GLP-1-receptoragonister varierer, hvorfor vi med denne artikel ønsker at give et overblik over de enkelte præparater i denne klasse.

GLUKAGONLIGNENDE PEPTID 1-FYSIOLOGI

Inkretinhormonerne GLP-1 og gastric inhibitory peptide (GIP) frigives fra tarmen i forbindelse med fødeindtag. Inkretinhormonerne medierer inkretineffekten, som er defineret ved den større insulinsekretion efter et peroralt glukoseindtag end efter en intravenøs glukoseinfusion, hvor der opnås identiske plasmaglukoseværdier. Hos den raske person sørger inkretineffekten for op til 70% af insulinsekretionen efter et peroralt indtag af glukose og udgør således en central del af den postprandiale regulering af blodsukkeret [4]. I modsætning til ved GIP er den glukosesænkende effekt af GLP-1 bevaret om end reduceret hos personer med type 2-diabetes, hvilket er baggrunden for GLP-1-baseret behandling af type 2-diabetes [5]. I den pankreatiske betacelle resulterer stimulation af GLP-1-receptoren i sekretion af insulin, dog kun når koncentrationen af glukose i plasma er over normalt fasteniveau. Ligeledes hæmmer GLP-1 frigivelsen af glukagon afhængigt af plasmakoncentrationen af glukose, hvilket formentlig medieres via parakrine effekter af somatostatin og insulin. GLP-1 hæmmer desuden ventrikeltømningen, hvilket forsinker optaget af næring fra tarmen, hvorved den postprandiale stigning i plasmaglukoseniveauet reduceres [2]. Yderligere er der observeret effekter af GLP-1 og GLP-1-receptoragonister i en lang række andre væv (Figur 1).

GLUKAGONLIGNENDE PEPTID 1 OG PATOFYSIOLOGIEN TIL TYPE 2-DIABETES

Hos personer med type 2-diabetes er inkretineffekten kraftigt reduceret [6]respectively, were measured in 14 Type 2 (non-insulin-dependent. Da sekretionen og eliminationen af GLP-1 er uændret hos personer med type 2-diabetes, er det nærliggende, at en nedsat sensitivitet og derved en nedsat insulinotrop effekt forklarer den reducerede inkretineffekt [2]. Dette understøttes af, at GLP-1 i suprafysiologiske doser medfører et betydeligt insulinrespons og en normalisering af fasteblodsukkeret hos personer med type 2-diabetes [7].

GLUKAGONLIGNENDE PEPTID 1-RECEPTORAGONISTER TIL BEHANDLING AF TYPE 2-DIABETES

GLP-1-receptoragonister administreres alle subkutant og kan opdeles i kortidsvirkende og langtidsvirkende afhængigt af deres farmakokinetik (Tabel 1) [2]. De kortidsvirkende GLP-1-receptoragonister giver intermitterende stimulation af GLP-1-receptoren, hvilket er påvist at føre til en bevaret effekt på ventrikeltømningen, når de administreres i forbindelse med et måltid, og de har derved større effekt på de postprandiale udsving i plasmaglukosekoncentration, end de langtidsvirkende GLP-1-receptoragonister har. De langtidsvirkende GLP-1-receptoragonister resulterer derimod i kontinuerlig stimulation af GLP-1-receptoren og større reduktion i niveauet af glykeret hæmoglobin (HbA_1c) (Figur 2A).

Kortidsvirkende glukagonlignende
peptid 1-receptoragonister

To kortidsvirkende GLP-1-receptoragonister er godkendt til behandling af type 2-diabetes, nemlig exenatid og lixisenatid. I et head-to-head-studie var lixisenatid noninferiort i forhold til exenatid, hvad angår reduktion i HbA_1c-niveau, hvorimod exenatid medførte større vægttab, end lixisenatid gjorde [8]. Lixisenatid gav generelt lidt færre bivirkninger, og færre patienter oplevede episoder med hypoglykæmi. Pga. den inferiore
effekt på HbA_1c-niveau sammenlignet med de langtidsvirkende GLP-1-receptoragonister er anvendelsen af de kortidsvirkende GLP-1-receptoragonister begrænset.

Langtidsvirkende glukagonlignende
peptid 1-receptoragonister

I Danmark findes der fem godkendte langtidsvirkende GLP-1-receptoragonister (Tabel 1), hvoraf kun fire forsat er tilgængelige, da produktionen af albiglutid er stoppet pga. begrænset anvendelse og minimal effekt på reduktion af kropsvægten [9]. Fælles for de tilgængelige GLP-1-receptoragonister er, at de medfører kontinuerlig aktivering af GLP-1-receptoren, da de er konstrueret således, at de enten frigives langsomt til det systemiske kredsløb efter administration eller har nedsat renal udskillelse som følge af proteinbinding [2]. Liraglutid har vist signifikant større reduktioner i HbA_1c-niveauet end exenatid (ved ugentlig administration) [10], mens der ikke er fundet noget forskel i reduktion i HbA_1c sammenlignet med dulaglutid [11]. Den seneste GLP-1-receptoragonist, semaglutid, har vist signifikant større reduktioner i HbA_1c end både dulaglutid og exenatid (ved ugentlig administration) [12, 13], mens der ikke er gennemført studier, hvor man har sammenlignet effekten af semaglutid med liraglutid (Figur 2A). Behandling med liraglutid og semaglutid er desuden for begge påvist at have givet signikant større reduktioner i kropsvægt end behandling med dulaglutid og exenatid (ved ugentlig administration) (Figur 2B) [11-14].

Desuden er der udviklet en oral formulering af semaglutid, som er blevet undersøgt i fase 3-programmet PIONEER, som er blevet gennemført i 2018. Her har oral semaglutid vist signifikant større effekt på reduktion af HbA_1c og kropsvægt end liraglutid med sammenlignelig forekomst af kvalme, men data fra dette studie er endnu ikke publiceret [15].

KARDIOVASKULÆR SIKKERHED

I forbindelse med godkendelsen af nye præparater til behandling af type 2-diabetes har det siden 2008 været et krav fra de amerikanske sundhedsmyndigheder, Food and Drug Administration (FDA), og efterfølgende de europæiske sundhedsmyndigheder, European Medicines Agency (EMA), at der skulle gennemføres studier, så den kardiovaskulære sikkerhed var garanteret. Således er der gennemført eller initieret kardiovaskulære sikkerhedsstudier for alle tilgængelige GLP-1-receptoragonister med undtagelse af exenatid, da dette blev godkendt, før kravet om kardiovaskulære sikkerhedsstudier blev indført. Mens der ved behandling med lixisenatid og exenatid (ved ugentlig administration) ikke blev påvist nogen forskel i risikoen for udvikling kardiovaskulær sygdom sammenlignet med ved konventionel behandling (hazard-ratioer på hhv. 1,02; 95% konfidens-interval (KI): 0,89-1,17) og 0,91; 95% KI: 0,83-1,00) [16, 17], er der for både liraglutid og semaglutid påvist signifikante reduktioner i risikoen for kardiovaskulær sygdom defineret som kardiovaskulær død, nonfatalt akut myokardieinfarkt og nonfatal apopleksi (hazard-ratioer på hhv. 0,89; 95% KI: 0,78-0,97 og 0,74; 95% KI: 0,58-0,95) [18, 19]. Den kardiovaskulære effekt af liraglutid bestod primært i en signifikant reduktion af kardiovaskulær død, mens effekten af semaglutid primært bestod i en reduktion af nonfatal apopleksi. Senest er der publiceret resultater fra det kardiovaskulære sikkerhedsstudie for albiglutid (på trods af at albiglutid er trukket tilbage fra markedet), som viste en signifikant reduktion i risikoen for kardiovaskulær sygdom (hazard-ratio 0,78; 95% KI: 0,68-0,90), som primært bestod i en reduktion i akut myokardieinfarkt (hazard-ratio 0,75; 95% KI 0,61-90) [20]. De foreløbige resultater fra de kardiovaskulære sikkerhedsstudier, hvor man har undersøgt effekten af hhv. dulaglutid og oral semaglutid, er begge blevet offentliggjort i pressemeddelelser [21, 22]. Mens dulaglutid signifikant reducerede risikoen for kardiovaskulær sygdom, viste oral semaglutid ikke en signifikant effekt på det sammensatte primære kardiovaskulære endepunkt. Det bør dog bemærkes, at studiet med semaglutid havde en betydelig kortere varighed og færre inkluderede patienter end de øvrige kardiovaskulære sikkerhedsstudier, hvorfor det formentlig ikke havde den fornødne styrke til påvisning af en eventuel gavnlig effekt på kardiovaskulær sygdom.

GLUKAGONLIGNENDE PEPTID 1-RECEPTORAGONISTER TIL BEHANDLING AF FEDME

Alle tilgængelige GLP-1-receptoragonister medfører signifikante vægttab. For nuværende er det dog kun liraglutid i forhøjet dosis (3,0 mg dagligt), der er godkendt til indikationen fedme. I fase 3-studier medførte 56 ugers behandling med liraglutid sammen med livstilsintervention et yderligere vægttab på 4,0-5,4% af kropsvægten sammenlignet med placebo og livstilsintervention [23-25]. Denne forskel var dog 12 uger efter ophør af behandling reduceret til 2,0-4,4% af kropsvægten, hvilket understreger behovet for vedvarende behandling for at fastholde effekten. Ved opfølgning efter tre års aktiv behandling fandt man desuden, at patienter med et hurtigt respons på behandlingen defineret ved ≥ 5% reduktion i kropsvægt efter 16 ugers behandling havde større vedvarende vægttab end patienter, der ikke havde et hurtigt respons på behandlingen [26]. Et tidligt behandlingsrespons kan således prædiktere, hvilke patienter der har størst effekt af behandlingen. Semaglutid til behandling af fedme afprøves i øjeblikket i fase 2. I et studie, der inkluderede 957 patienter, medførte semaglutid (0,4 mg dagligt) et placebojusteret vægttab på 11,5% af kropsvægten efter 52 ugers behandling [27].

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger af behandling med GLP-1-receptoragonister er gastrointestinale i form af kvalme, opkastning og/eller diarré. Bivirkningerne aftager typisk efter få ugers behandling. Frekvensen af den hyppigst forekommende gastorintestinale bivirkning, kvalme, i forbindelse med behandling med dulaglutid er den samme som ved behandling med liraglutid og semaglutid [11, 13]. I forbindelse med introduktionen af de første GLP-1-receptoragonister blev der rejst bekymring om, hvorvidt behandlingen medførte en øget forekomst af akut pankreatitis og pancreascancer. En gennemgang af FDA og EMA har dog ikke påvist øget incidens af hverken akut pankreatitis eller pancreascancer [28]. Alle GLP-1-receptoragonister har dog forsat en advarsel i indlægssedlen, hvor det angives, at alle patienter skal informeres om symptomer på pankreatitis.

DISKUSSION

Alle tilgængelige GLP-1-receptoragonister har vist en klinisk relevant effekt på glykæmisk kontrol samt vægttab, om end effektstørrelsen mellem de enkelte præparater varierer. Liraglutid har indtil for nylig været den eneste tilgængelige GLP-1-receptoragonist med dokumenteret effekt på risikoen for kardiovaskulær sygdom, men med godkendelsen af semaglutid og de nye resultater for dulaglutid er yderligere to præparater føjet til denne liste [18, 19]. Semaglutid har ligeledes vist anseelig effekt på HbA_1c-niveauet samt vægttab og er med ugentlig administration et godt alternativ til liraglutid for patienter, der ønsker færre injektioner. Der foreligger ikke direkte sammenligninger af liraglutid og subkutant administreret semaglutid. Dette er imidlertid gennemført for den perorale formulering af semaglutid, som har vist signifikant større effekt på glykæmisk kontrol og vægttab, end liraglutid har [15]. Årsagen til den kardiovaskulære effekt af GLP-1-receptoragonister er forsat ikke fuldt afklaret, men den er formentlig medieret gennem en kombination af flere virkningsmekanismer inkl. forbedret glykæmisk kontrol, vægttab, forbedret lipidprofil og reduceret blodtryk [29]. Desuden medfører behandling med GLP-1-receptoragonist ikke risiko for hypoglykæmi, hvis det ikke kombineres med insulin eller sulfonylurinstoffer. Netop hypoglykæmi er mistænkt for at kunne forårsage kardiovaskulær sygdom og død blandt patienter med type 2-diabetes. Det er desuden værd at bemærke, at en anden klasse af antidiabetika med signifikant effekt på risikoen for kardiovaskulær sydom [30], nemlig SGLT-2-hæmmere, medierer deres effekt gennem helt andre virkningsmekanismer, hvorfor en additiv kardiovaskulær effekt ved kombineret behandling med GLP-1-receptoragonist og SGLT-2-hæmmer ikke kan udelukkes. I forbindelse med tolkningen af de kardiovaskulære sikkerhedsstudier er det dog vigtigt at bemærke, at de er gennemført i populationer med etableret kardiovaskulær sygdom eller høj kardiovaskulær risiko. De påviste effekter kan således ikke direkte overføres til en den brede population af patienter med type 2-diabetes.

KONKLUSION

GLP-1-receptoragonister er en effektiv klasse af antidiabetika, der i tillæg til deres glukosesænkende effekt medfører vægttab og kan reducere risikoen for kardiovaskulær sygdom. GLP-1-receptoragonister er desuden en lovende klasse til behandling af fedme, men for nuværende er liraglutid den eneste GLP-1-receptoragonist med denne indikation.

Korrespondance: Tina Vilsbøll.
E-mail: tina.vilsboell.lauritsen.01@regionh.dk

Antaget: 8. januar 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 18. marts 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk