Glukagonlignende peptid-analoger i behandlingen af type 2-diabetes mellitus - en gennemgang af et Cochranereview

Type 2-diabetes er en hurtigt voksende sygdom i Danmark med en øgning i prævalens på omkring 5% pr. år, væsentligst på grund af et fald i dødeligheden - patienter med type 2-diabetes mellitus (T2DM) lever nu længere end tidligere [1]. Imidlertid lider disse patienter stadig af en række sendiabetiske komplikationer, både mikro- og makrovaskulære, hvilket delvist kan skyldes, at blodglukose stadig ikke er fuldt kontrolleret hos alle med T2DM. Vores data fra det Nationale Indikatorprojekt i Danmark viser, at glykeret hæmoglobin (HbA1c ) som middelværdi ligger på omkring 7,5%, hvilket betyder, at værdien hos halvdelen af patienterne ligger over dette niveau, som hos de fleste må opfattes som værende ret tæt på målet. Der er således behov for en bedre kontrol af glukosemetabolismen hos en stor gruppe af danske patienter med T2DM, dvs. dem, hvis HbA1c-niveau ligger over 7,5%. Om man opnår noget ved at nærnormalisere dem, hvis HbA1c -niveau ligger under 7,5%, diskuteres for tiden [2]. Det er vigtigt at understrege, at der ikke findes et HbA1c -niveau, som er optimalt for alle, idet T2DM er en heterogen sygdom. Hvis man sigter mod nærnormalisering hos alle, kan man komme ud i uheldig polyfarmaci [3].

Basis i behandlingen af alle patienter med T2DM er stadig en ændring af livsstilen med diæt og motion, men også andre nye behandlingsmetoder hos overvægtige med T2DM, såsom bariatrisk kirurgi, er kommet med i armamentariet [4]. Anvendes farmakologiske antidiabetika, er det vigtigt ikke at bruge lægemidler, som skader patienten - altså har alvorlige bivirkninger. Sker dette, kan den sparsomme effekt, som opnås ved forbedring af langtidsblodglukose, elimineres.

Det nyeste skud på stammen af antidiabetika er glukagonlignende peptid 1 (GLP-1)-analoger (eller agonister), som netop er beskrevet i Cochraneanalysen af Shyangdan et al . Man konkluderer her, at »GLP-agonister er effektive til forbedring af den glykæmiske kontrol«. Hvad betyder dette for anvendelsen af GLP-agonister i Danmark?

GLUKAGONLIGNENDE PEPTID 1: FYSIOLOGI OG VIRKNING

Patienter med T2DM mangler ofte inkretineffekten, dvs. at den postprandiale insulinsekretion er nedsat på grund af nedsat eller manglende effekt af hormonerne GLP-1 og gastrisk inhibitorisk polypeptid. Derfor er det oplagt at erstatte den fysiologiske effekt hos patienter med T2DM [5]. GLP-1, som er det eneste inkretinhormon, der anvendes i klinikken, stimulerer den glukosemedierede insulinsekretion og forudsætter derfor, at betacellerne er fungerende. GLP-1 kan på grund af sin virkningsmekanisme principielt ikke udløse hypoglykæmi [5].

ANVENDELSE AF GLUKAGONLIGNENDE PEPTID-1 I KLINIKKEN

På markedet i Danmark findes der to præparater, nemlig exenatid og liraglutid, der stort set er ækvipotente, men med et lille plus i liraglutids favør. Reduktionen i HbA1c er ca. et procentpoint i forhold til placebo. GLP-1-analoger medfører derudover vægttab i størrelsesordenen 3 kg i løbet af det første år, hvilket er en fordel sammenlignet med sulfonylurinstoffer (SU) og insulin - to »konkurrenter«, som har tilsvarende HbA1c -sænkende effekt. Bivirkningerne af GLP-1 kan være kvalme, opkastning og diare. Dette forekommer hos en stor del af patienterne - op til 50% - men aftager hos de fleste med tiden. Bivirkningerne er dosisafhængige. Hos en del patienter (op til 10%) er bivirkningerne så alvorlige, at de ikke kan bruge præparaterne [5]. Der er omtalt flere tilfælde af pankreatitis, sandsynligvis fordi GLP-1-analoger også stimulerer det eksogene pancreasvæv og ductusvævet [6]. I den sammenhæng har det også været postuleret, at GLP-1-analoger skulle øge risikoen for specielt pancreascancer. Dette er imidlertid ikke bevist [7].

Der savnes dog langtidsstudier af GLP-1-analoger, idet de længste kontrollerede studier forløber over ca. et halvt år. Som bekendt forlanges der i dag langtidsstudier af alle antidiabetika, før de endeligt kan godkendes, specielt med henblik på kardiovaskulære effekter [8]. Sådanne studier er i øjeblikket i gang.

HVORDAN SKAL VI ANVENDE GLUKAGONLIGNENDE PEPTID-1-ANALOGER I DEN DAGLIGE KLINIK?

Der er ingen tvivl om, at livsstilsintervention, som nævnt ovenfor, er basis i forhold til behandlingen af patienter med T2DM [4]. Endvidere er der enighed om, at metformin er førstevalgspræparat, hvis det tåles og ikke er kontraindiceret [9]. Er dette ikke tilstrækkeligt, kan GLP-1-analoger anvendes som andetvalgspræparater på lige fod med SU, dipeptidylpeptidase-4-hæmmere og insulin, som også øger insulinindholdet i blodet [9]. Når det gælder SU og insulin, findes der langtidsstudieresultater, som indikerer en positiv effekt på det kardiovaskulære system [10]. Til gengæld medfører begge præparater en høj frekvens af hypoglykæmi, som er en alvorlig bivirkning. GLP-1-analoger er derfor velvalgte andetvalgspræparater hos meget adipøse patienter med T2DM og specielt hos patienter, hvor udviklingen af hypoglykæmi kan blive skæbnesvanger. Anvendes GLP-1-analoger, hvilket synes at være tilfældet i Danmark, hvor salget er stærkt stigende, må man tilråde forsigtighed hos patienter med risiko for eller allerede tilstedeværende pankreatitis. Det skal også understreges, at GLP-1-analoger er dyrere end SU og insulin.

KONKLUSION

GLP-1-analoger skal sammenlignes med SU og insulin. Alle de nævnte lægemidler øger insulinindholdet i blodet; insulin er det mest potente, men GLP-1-agonister har den fordel sammenlignet med SU og insulinpræparater, at de sjældent inducerer hypoglykæmi og endvidere reducerer legemsvægten. Indtil der foreligger langtidsstudieresultater, kan GLP-1-agonisters placering i klinikken ikke endeligt fastlægges.

Henning Beck-Nielsen , Endokrinologisk Afdeling M, Odense Universitetshospital, Kløvervænget 6, 5000 Odense C. E-mail: henning.beck-nielsen@ouh.regionsyddanmark.dk

Antaget: 30. marts 2012

Først på nettet: 14. maj 2012

Interessekonflikter: Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk