Glycopyrroniumbromid er et langtidsvirkende inhaleret antikolinergikum til behandling af KOL

The Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD) anbefaler langtidsvirkende bronkodilatatorer som førstevalg til vedligeholdelsesbehandling af patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) [1], da der er dokumenteret effekt på symptomer, eksacerbationer, livskvalitet og fysisk kapacitet [1, 2].

Åndenød er hovedsymptomet ved KOL. Dyspnø er den primære årsag til, at patienter med KOL søger lægehjælp [1] og formentlig også den vigtigste årsag til KOL-relateret angst og funktionsbegrænsning [1]. Langtidsvirkende bronkodilatatorer, inkl. b2-agonister og antikolinergika, bedrer dyspnø og fysisk kapacitet [1-3] og er derfor hjørnestenen i den symptomatiske behandling af KOL.

Langtidsvirkende antikolinergika er muligvis den mest effektive gruppe af bronkodilatatorer til behandling af KOL [1, 4, 5], og ud over tiotropium og aclidinium er der flere andre på forskellige udviklingstrin, inkl. glycopyrronium. I denne artikel gives et overblik over de publicerede studier om sikkerhed og effekt af inhaleret glycopyrronium til behandling af patienter med moderat til svær KOL.

RESULTATER

Glycopyrroniumbromids aktivitets- og sikkerhedsprofil

Glycopyrronium virker som en kompetitiv antagonist ved at bindes til de muskarine receptorer i bronkiernes glatmuskulatur, hvorved den acetylkolininducerede bronkokonstriktion inhiberes. I in vitro-studier har man påvist, at glycopyrroniumbromid har en hurtigere indsættende effekt end tiotropium, hvilket er bekræftet i kliniske studier [6, 7]. I de tidlige studier var incidensen af bivirkninger den samme hos patienter, der blev behandlet med glycopyrronium, som hos patienter, der fik placebo, fraset en højere hyppighed af mundtørhed i gruppen, der blev behandlet med glycopyrronium [8]. Der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger, og der blev ikke konstateret nogen relevante effekter på vitale tegn, elektrokardiogram eller objektive fund [8, 9].

Kliniske studier af glycopyrronium

Forceret eksspiration i første sekund

Verkindre et al [10] randomiserede 83 patienter med stabil KOL (postbronkodilatatorisk forceret eksspiration i første sekund (FEV1) 53% af forventet værdi (fv)) til glycopyrronium 12,5, 25, 50 eller 100 mikrogram, placebo, eller tiotropium 18 mikrogram én gang dagligt i syv dage. Det primære endepunkt var gennemsnitligt dal-FEV1 på dag 7. Den gennemsnitlige dal-FEV1 var signifikant højere ved alle aktive behandlinger end ved placebo (p < 0,05). Glycopyrronium 50 mikrogram og 100 mikrogram og tiotropium viste klinisk relevante forbedringer sammenlignet med placebo på dag 1 (forskel hhv. 121, 135 og 112 ml, p < 0,0001). Vogelmeier et al [11] randomiserede patienter med KOL (postbronkodilatatorisk FEV1 53% af fv) til behandling med glycopyrronium 100 mikrogram (n = 92), glycopyrronium 200 mikrogram (n = 98) eller placebo (n = 91) i 28 dage. Det primære endepunkt var sikkerhed, mens effektparametrene var sekundære variable. Sammenlignet med placebo var den gennemsnitlige dal-FEV1 signifikant højere for patienter, der blev behandlet med glycopyrronium. For glycopyrronium 100 mikrogram og 200 mikrogram var behandlingsforskellen fra placebo hhv. 131 ml og 146 ml på dag 1, og 161 ml og 151 ml på dag 28 (alle: p < 0,05). I et lille, kontrolleret, toperiodes overkrydset studie undersøgte Fogarty et al [12] den bronkodilaterende effekt af glycopyrronium vs. placebo hos 33 patienter med moderat KOL (FEV1 70% af fv). Patienterne blev randomiseret til glycopyrronium 50 mikrogram én gang daglig efterfulgt af placebo eller vice versa i 14 dage, med en 7-14 dages udvaskningsperiode. Den primære effektvariabel var FEV1 area under curve (AUC) 0-24 timer efter dosering på dag 14. FEV1 AUC0-24 t-værdierne på dag 14 var signifikant højere for glycopyrronium end for placebo (p < 0,001) med en behandlingsforskel på 163 ml. Alle primære analyser for dal-FEV1 viste en klinisk signifikant effekt på 5%-niveauet (dvs. over en prædefineret grænse på 120 ml) bortset fra forskellen i dal-FEV1-værdi for glycopyrronium på dag 7 (91 ml). I GLOW 1-studiet [13] randomiserede d’Urzu et al patienter med stabil moderat til svær KOL (postbronkodilatatorisk FEV1 54% af fv) til enten glycopyrronium 50 mikrogram én gang dagligt (n = 552) eller placebo (n = 270) i 26 uger. Det primære endepunkt var dal-FEV1 i uge 12, som var signifikant højere hos patienter, der var blevet behandlet med glycopyrronium (1,41 l), end hos patienter, der havde fået placebo (1,30 l), behandlingsforskel 108 ± 15 ml (p < 0,001). I GLOW 2-studiet [14] randomiserede Kerwin et al patienter med moderat til svær KOL (gennemsnitlig FEV1 56% af fv) til enten glycopyrronium 50 mikrogram én gang dagligt (n = 525), åben tiotropium 18 mikrogram én gang dagligt (n = 267) eller placebo (n = 268) i 52 uger. Det primære effektmål var dal-FEV1 i uge 12. Dal-FEV1 var signifikant højere for patienter, der var blevet behandlet med glycopyrronium og tiotropium, end for patienter, der havde fået placebo, behandlingsforskellen var hhv. 97 ml (p < 0,001) og 83 ml (p < 0,001). Desuden var dal-FEV1 i uge 26 og uge 52 signifikant højere for patienter, der var blevet behandlet med glycopyrronium (hhv. 134 og 108 ml; p < 0,001), end for patienter, der havde fået placebo, og var sammenligneligt med værdierne for patienter, der var blevet behandlet med tiotropium (hhv. 84 ml og 89 ml, p < 0,001). På dag 1 var behandlingsforskellen for glycopyrronium/
placebo og tiotropium/placebo hhv. 87 ml og 45 ml efter 5 min, og hhv. 143 ml og 78 ml efter 15 min
(p < 0,001).

De foreliggende studier viser derfor, at glycopyrronium giver hurtig og vedvarende 24 timers-bronkodilatation hos patienter med moderat til svær KOL, mindst sammenlignelig med effekten af tiotropium; og desuden synes glycopyrronium at have en hurtigere indsættende bronkodilaterende effekt end andre inhalerede antimuskarine lægemidler, inkl. tiotropium.

Hyperinflation og arbejdskapacitet

I lighed med studierne af indacaterol [15], tiotropium [16] og aclidinium [17] viste studiet af d’Urzu et al [13] en signifikant behandlingsforskel i inspiratorisk kapacitet. Glycopyrronium-placebo-forskellen i inspiratorisk kapacitet ved afslutningen af dag 1, uge 12 og uge 26 var hhv. 104 ml, 97 ml, og 113 ml (alle p < 0,001), og tilsvarende fund blev rapporteret fra GLOW 2-studiet [14]. Studierne viser derfor, at glycopyrronium også har en gunstig effekt på dynamisk hyperinflation hos patienter med KOL.

I GLOW 3-studiet [18] evaluerede Beeh et al effekten af glycopyrronium på arbejdskapaciteten hos patienter med moderat til svær KOL (postbronkodilatatorisk FEV1 57% af fv). I alt 108 patienter blev randomiseret til glycopyrronium 50 mikrogram én gang dagligt efterfulgt af placebo eller vice versa i tre uger med en 14-dagesudvaskningsperiode. Det primære endepunkt var effekten af glycopyrronium versus placebo på arbejdskapacitet efter tre ugers behandling. Arbejdskapaciteten blev målt ved tid for fysisk udholdenhed under en submaksimal ergometercykeltest med konstant belastning. Behandling med glycopyrronium var signifikant bedre end placebo mht. fysisk udholdenhed, behandlingsforskel 89 sekunder (p < 0,001). Effekten af glycopyrronium på arbejdskapaciteten hos patienter med KOL synes derfor at være sammenlignelig med effekten af andre langtidsvirkende bronkodilatatorer [15-17, 19, 20].

Livskvalitet, symptomlindring og forbrug af behovsmedicin

I studiet af Vogelmeier et al [11] anvendte glycopyrroniumbehandlede patienter signifikant mindre behovsmedicin end patienterne i placebogruppen
(p < 0,05); ændringen i antallet af doser behovsmedicin pr. dag var hhv. –0,55 og –0,26 i glycopyrroniumgrupperne sammenlignet med +0,51 i placebogruppen; tilsvarende fund er rapporteret fra GLOW1- [13] og GLOW2- [14] studierne.

I GLOW 1-studiet [13] havde patienter, der var i behandling med glycopyrronium signifikant højere transitionsdyspnøindeks fokalscore i uge 26 (1,84) end patienter, der fik placebo (0,80); behandlingsforskel 1,04, hvilket er over den minimale klinisk betydningsfulde forskel (mkbf) (1 point). Glycopyrroniumbehandlede patienter havde desuden signifikant lavere, dvs. bedre, St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)-score i uge 26 (39,50) end patienter, der fik placebo (42,31), behandlingsforskellen var dog < mkbf (4 point). Andelen af patienter med ≥ 4 points reduktion i SGRQ-score var signifikant højere ved behandling med glycopyrronium end ved placebo (hhv. 56,8% og 46,3%; oddsratio 1,58; p = 0,006), svarende til fundene i GLOW 2-studiet [14].

Eksacerbationer

I GLOW 1-studiet [13] var en anamnese med KOL-eksacerbationer ikke et inklusionskriterium (79%
af patienterne havde ingen eksacerbationer i året forud). Tiden til første eksacerbation var en sekundær effektparameter. I den 26 uger lange studieperiode [13] havde 93 af 532 patienter (17,5%) i glycopyrroniumgruppen mindst en eksacerbation, mens det gjaldt for 63 af 260 patienter (24,2%) i placebogruppen. Glycopyrronium reducerede signifikant risikoen for en eksacerbation, vurderet ved tiden til
første eksacerbation, med 31% sammenlignet med placebo (hazard ratio (HR); 0,69; konfidensinterval (KI): 0,50-0,95, p = 0,023). I GLOW 2-studiet [14] påviste man også en signifikant reduktion i risikoen for eksacerbation på 34% ved behandling med glycopyrronium sammenlignet med placebo (HR: 0,61;
KI: 0,52-0,85, p = 0,001) over 52 uger.

Administration af glycopyrronium

Glycopyrronium administreres via en kapselbaseret, enkeltdosispulverinhalator med lav modstand. Pulverinhalatoren til glycopyrronium kan, vurderet ud fra de foreliggende undersøgelser, anvendes sufficient af patienter med mild til svær KOL. Der foreligger på nuværende tidspunkt ikke evidens for, at
pulverinhalatoren til glycopyrronium mht. patientvenlighed og lungedeponering adskiller sig fra andre enkeltdosispulverinhalatorer, der anvendes til administration af langtidsvirkende antikolinergika til patienter med KOL.

KONKLUSION

De tilgængelige studier viser, at glycopyrronium er
et veltålt langtidsvirkende antikolinergikum med en hurtigt indsættende effekt. Hos patienter med KOL har glycopyrronium klinisk betydende effekt på FEV1-niveau, forbrug af behovsmedicin, dyspnøscore og sandsynligvis livskvalitet. Glycopyrronium har også positiv effekt på arbejdskapaciteten hos patienter med KOL, hvilket tyder på en positiv effekt på dynamisk hyperinflation, der er sammenlignelig med effekten af andre langtidsvirkende bronkodilatatorer, inkl. tiotropium, indacaterol og aclidinium. Glycopyrronium er påvist at reducere eksacerbationsraten hos patienter med KOL, men langtidsstudier med eksacerbationsrate som primær effektparameter er ikke publiceret. Det må konkluderes, at glycopyrronium synes at have potentiale til at få en betydende plads i den fremtidige vedligeholdelsesbehandling af patienter med KOL.

KORRESPONDANCE: Charlotte Suppli Ulrik, Lungemedicinsk Afdeling, Hvidovre
Hospital, 2650 Hvidovre. E-mail: csulrik@dadlnet.dk

ANTAGET: 29. november 2012

FØRST PÅ NETTET: 1. april 2013

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk