Graviditet medfører øget risiko for venøs tromboemboli

Venøs tromboemboli (VTE) er en af de hyppigste årsager til maternel morbiditet og mortalitet i den vestlige verden på trods af muligheden for at forebygge og behandle lidelsen [1]. Hos kvinder i den fertile alder er mere end halvdelen af VTE’er relateret til graviditet [2]. Om end den absolutte risiko er lav med en hyppighed på 1-2 pr. 1.000 graviditeter, er risikoen ca. fem gange større hos gravide end hos ikkegravide [3]. Forekomsten af VTE er fordelt med ca. halvdelen af tilfældene under graviditet og halvdelen post partum [4]. Ante partum opstår mere end halvdelen af ​​alle VTE-
tilfælde i løbet af første og andet trimester, hvorfor evt. profylakse bør påbegyndes ved erkendt graviditet [4]. Identifikation af risikogravide og påbegyndelse af profylakse er essentiel, ligesom tidlig diagnosticering af VTE er afgørende for at nedsætte risikoen for progression og alvorlige senfølger. Således angives risikoen for udvikling af posttrombotisk syndrom efter DVT til at være 42%, og risikoen for udvikling af pulmonal hypertension efter lungemboli angives til at være ca. 4% [5].

Den graviditetsinducerede hyperkoagulabilitet er den væsentligste årsag til den øgede risiko for VTE under graviditet og er formentlig udviklet for at beskytte mod blødning i forbindelse med fødsel og abort. Biokemisk ses en øget koncentration af prokoagulante faktorer som koagulationsfaktor VII, VIII og X, von Willebrand-faktor, fibrinogen samt nedsat fibrinolyse. Disse ændringer accentueres op til terminen og normaliseres først seks uger post partum [6]. De øvrige aspekter af Virchows triade er ligeledes accentuerede med venøs stase udløst af mekanisk
obstruktion fra den voksende livmoder og en formodet østrogen-/progesteronmedieret vasodilaterende effekt [7]. Ydermere øger traumer i forbindelse med fødslen risikoen for VTE post partum. Diagnosticering af VTE under en graviditet vanskeliggøres af de fysiologiske forandringer, der påvirker den kliniske præsentation af symptomer, og de ændringer, der ses i niveauet af fibrin-D-dimer under en graviditet [8]. Samtidig medfører de billeddiagnostiske procedurer en risiko for teratogenicitet og onkogenicitet for både den gravide og det ufødte barn, ligesom farmakoterapi kan vanskeliggøres af en graviditet.

I Tabel 1 gives et overblik over nedenstående gennemgang.

RISIKOFAKTORER

De risikofaktorer, der er for VTE hos ikkegravide, gør sig også gældende hos gravide. Risikoen for VTE stiger således med stigende alder, hvor maternel alder over 35 år medfører en ca. 30% øget risiko for VTE [9].
Body mass index > 30 kg/m² øger risikoen med en justeret oddsratio op til 5,3, ligesom rygning er en risikofaktor med stigende risiko ved stigende tobaksforbrug [10]. Tilsvarende giver medicinsk komorbiditet [11]
og alvorlig trombofili [12] en øget tromboserisiko.

Tidligere VTE er i sig selv en risikofaktor for VTE under en graviditet [13]. Gravide kvinder, der tidligere har haft VTE, kan inddeles i grupper med forskellig
risikoprofil, kvinder der har haft: 1) flere tilfælde af VTE og 2) et tidligere tilfælde af VTE, der var: a) uprovokeret, b) provokeret af kendte udløsende årsager såsom kirurgi, flyveture over fire timer, traume og immobilisering eller c) østrogenprovokeret (p-piller og graviditet). Uprovokeret VTE er formentlig forbundet med højere recidivrisiko end VTE med kendt årsag [13]. Kvinder med tidligere VTE og førstegradsslægtning, der har haft trombose, betragtes som højrisikogravide, idet den familiære ophobning anses for at afspejle en endnu ukendt arvelig trombofilirisiko [14]. Kvinder, der har haft flere tilfælde af VTE, vil ofte være i vedvarende antikoagulansbehandling. Risikoen for recidiv i forbindelse med en graviditet er markant, og tromboseprofylakse under graviditeten og post partum anbefales hos gravide, som har haft recidiverende VTE (Tabel 2) [15].

Derudover er der flere graviditetsspecifikke risikofaktorer for VTE såsom flerfoldsgraviditet, hyperemese, præeklampsi, post partum-blødning, udtalt dehydrering og infektion [14]. Forløsning ved elektivt sectio er associeret med en fordobling af risikoen for VTE i forhold til risikoen ved vaginal fødsel [16], mens forløsning ved akut sectio yderligere øger risikoen til ca. det firedobbelte i forhold til ved vaginal fødsel [10]. Der er en markant øget risiko for VTE med en justeret oddsratio på 7,1 ved immobilisering under graviditeten [10]. Ved immobilisering og/eller hospitalsindlæggelse
under en graviditet gives der lavmolekylært heparin (LMH) profylaktisk efter sædvanlige retningslinjer. Behandlingen seponeres ved fuld mobilisering. Ligeledes opfattes flyrejser af mere end fire timers varighed som en risikofaktor [17].

Kvinder med mekanisk hjerteklap har betydeligt øget risiko for at få trombose ved den mekaniske klap og for systemisk tromboembolisk sygdom, og denne
patientgruppe er derfor i vedvarende antikoagulansbehandling. Både den øgede tromboserisiko og antikoagulansbehandlingen er en særlig udfordring under en graviditet, og behandlingen foregår på højtspecialiserede centre i et tværfagligt samarbejde mellem obstetriker og kardiolog. Med hensyn til heparin-bridging ved operative indgreb hos denne patientgruppe henvises til Dansk Selskab for Trombose og Hæmostases bridging-app: http://dsth.dk/bridging/.

Indikationerne for tromboseprofylakse under en graviditet og post partum fremgår af Tabel 2.

UDREDNING AF VENØS TROMBOEMBOLISK SYGDOM

Symptomer på dyb venøs trombose (DVT) minder meget om de almindeligt forekommende graviditetsgener, hvilket øger risikoen for mistolkning og dermed forsinket diagnosticering og start på behandling. Op til 90% af DVT’er hos gravide er lokaliseret i venstre underekstremitet på grund af kompression af den venstre vena iliaca [3]. Hos gravide ses tromben hyppigt centralt i de iliofemorale vener [2], hvilket formodes at øge risikoen for komplicerende lungeemboli. Risikoen for lungeemboli angives at være størst post partum [2, 3] formentligt udløst af skader på bækkenets kar og den pludselige stigning i kardialt output og tilbageløb fra vena cava inferior umiddelbart efter fødslen. Andre mere sjældne former for VTE er cerebral venetrombose, som hyppigst ses post partum, og venøs trombose i venstre vena jugularis interna, som kasuistisk er beskrevet i
relation til in vitro-fertiliseringsbehandling og ovarielt hyperstimulationssyndrom.

Da symptomerne på VTE er mere uspecifikke hos gravide end hos ikkegravide, bekræftes diagnosen kun hos 10% af de gravide, der bliver henvist pga. klinisk mistanke om DVT, i modsætning til hos 25% af de ikkegravide [18]. Anvendelse af fibrin-D-dimer i diagnostikken af VTE er uafklaret og udfordres af, at gravide generelt har højere fibrin-D-dimerniveau end ikke-
gravide [8]. Ved klinisk mistanke om VTE skal der straks iværksættes behandling, da forsinket behandling eller manglende diagnostik og behandling øger risikoen for progression af trombosedannelsen og alvorlige senfølger [11, 14]. Kompressionsultralydskanning med Doppler er i dag den foretrukne billeddiagnostiske modalitet [19]. MR-skanning anvendes, men er ikke er valideret hos gravide [20]. Ved klinisk mistanke om DVT og negativt resultat af Doppler-ultralydskanning anbefales undersøgelsen gentaget efter en uge. Ultralydskanning med Doppler af underekstremiteterne bør også foretages med henblik på at afklare asymptomatisk DVT som årsag til lungeemboli. Omvendt kan lungeemboli indirekte bekræftes ved de kliniske symptomer og diagnosticeret DVT, og mere strålebelastende billeddiagnostiske modaliteter kan derved undgås. Diagnosen lungeemboli bekræftes bedst ved spiral-CT eller ved lungeperfusions- og ventilationsscintigrafi.

RISICI VED BILLEDDIAGNOSTISKE UNDERSØGELSER

Ultralydskanning med Doppler og MR-skanning er ikke associeret med strålemæssige eller fysiske risici [11, 21]. Derimod udgør både CT og lungeperfusions- og ventilationsscintigrafi en strålemæssig risiko, om end med forskellig risiko for mor og foster. CT med fremstilling af lungevenerne med kontrast giver en helkropsstråledosis for moderen på 4-18 mSV, og livstidsrisikoen for at få brystkræft øges med 14% [22], mens cancerrisikoen for barnet i de 15 første leveår estimeres til at være mindre end en ud af 1.000.000 [23]. Ved lungeperfusions- og ventilationsscintigrafi anslås den maternelle helkropsstråledosis til at være 1-2,5 mSv, hvilket er 15-25% af stråledosissen ved CT [22]. Omvendt estimeres cancerrisikoen for barnet i de første 15 leveår til at være en ud af 280.000, altså en fire gange større risiko end ved CT [23].

PROFYLAKSE OG BEHANDLING

Kompressionsstrømper, fysisk aktivitet og optimal hydrering er centrale elementer i nonmedikamentel VTE-profylakse. Knælange graduerede kompressionsstrømper anbefales, da komplians forventes at være større end ved hoftelange kompressionsstrømper, og der ikke er evidens for en forskel [24]. Antitrombotisk behandling under graviditet eller post partum er primært farmakologisk med LMH og/eller kompressionsstrømper. Den forebyggende behandling bør iværksættes ud fra en individuel risikovurdering tidligt i graviditeten og i relation til fødslen. LMH er førstevalgspræparat til gravide. Risikoen for blødningskomplikationer er dosisafhængig, men sjælden. Yderst sjældne bivirkninger er heparininduceret trombocytopeni og osteoporose, der desuden er afhængig af dosis og behandlingsvarighed. LMH passerer ikke placenta og udskilles ikke i modermælk, og er derfor sikker i forhold til fosteret/barnet [25].

Fertile kvinder, der er i antikoagulansbehandling, bør være orienteret om den føtale risiko ved behandling med K-vitaminantagonister og omstilling til LMH ved erkendt graviditet. For kvinder, der er i antikoagulansbehandling med LMH under graviditeten, skal der foreligge en individuel plan for pausering og genoptagelse af behandlingen i forbindelse med fødslen samt varighed af behandling post partum. Ved diagnosticeret VTE fortsættes behandling med LMH 3-6 mdr., afhængigt af risikovurdering og behandlingsrespons, dog som minimum resten af graviditeten og seks uger post partum. Behandlingen kan med fordel gives som to daglige doser i ugerne op til fødselstidspunktet. Ved planlagt fødsel bør behandlingen pauseres 12-24 timer før forventet fødsel afhængig af dosis, ligesom behandlingen pauseres ved spontan vandafgang eller veer. Behandlingen genoptages 2-4 timer efter fødslen, forudsat at der er god hæmostase, og fortsættes til og med seks uger post partum. Kvinden kan efter fødslen overgå til K-vitaminantagonister ved behov for længerevarende behandling. Hvis behandlingen planlægges seponeret seks uger post partum, vil det dog oftest være mere fordelagtigt for kvinden at fortsætte behandlingen med LMH. Efter DVT anbefales brug af kompressionsstrømper i op til to år for at reducere risikoen for posttrombotisk syndrom.

Risikoen for epiduralt eller spinalt hæmatom er øget hos patienter, der er i antikoagulansbehandling, men ses meget sjældent hos obstetriske patienter [26]. Behandling med LMH kontraindicerer ikke neuroaksial blokade, når de anbefalede tidsgrænser overholdes. Ved dosering med profylaktiske doser kan spinalanalgesi/epiduralkateter anlægges minimum ti timer efter den sidste LMH-dosis. Ved terapeutisk dosering af LMH kan spinalanalgesi/epiduralkateter anlægges minimum 20 timer efter sidste LMH-dosis. LMH-behandling kan genoptages 2-4 timer efter fjernelse af epiduralkateteret [27].

Akut trombolysebehandling

Effekten og sikkerheden ved trombolysebehandling under en graviditet f.eks. pga. stor lungeemboli eller akut stroke er uafklaret, og pga. stor bekymring for den maternelle og føtale blødningsrisiko må denne behandling kun gives efter meget nøje overvejelse og med største forsigtighed.

KIRURGI UNDER EN GRAVIDITET

I forbindelse med kirurgiske indgreb under en graviditet anbefales postoperativ tromboseprofylakse med LMH og kompressionsstrømper. LMH-behandling påbegyndes 2-4 timer efter afslutning af kirurgi/fjernelse af epiduralkateter og doseres herefter × 1 dagligt. Afhængigt af indgrebets karakter kan behandlingen seponeres ved fuld mobilisering eller udskrivelse af patienten.

SÆRLIGE OBSTETRISKE PROBLEMER

Placentamedierede graviditetskomplikationer som gentagne spontane aborter, placentaløsning, intrauterin væksthæmning, fosterdød og præeklampsi tilskrives ofte placentainsufficiens. På trods af, at der findes ekstensiv om end inkonsistent litteratur på området, er der ikke afklaring om brug af acetylsalicylsyre (ASA) og/
eller LMH i disse situationer [28], og der er ikke evidens for behandling af kvinder med kendt trombofili og høj risiko for placentamedierede komplikationer [29]. Behandling med LMH hos denne patientgruppe betragtes derfor som eksperimentel. For kvinder, der har
antifosfolipidsyndrom og tidligere har haft spontane aborter, er der dog evidens for en risikoreduktion ved behandling med LMH + lavdosis-ASA (75 mg × 1 dagligt) fra erkendt graviditet [30], ligesom kvinder, der tidligere har haft svær præeklampsi, eller hvis foster har intrauterine growth restriction, anbefales lavdosis-ASA fra graviditetsuge 8 + 0. Der er ikke belæg for igangsætning af fødslen alene på grund af antikoagulansbehandling, og der er kun sjældent indikation alene pga. risikoen for VTE. For at sikre sufficient antikoagulansbehandling i hele graviditetsforløbet foretrækkes det at afvente spontan fødsel i modsætning til et igangsættelsesforløb, der oftest strækker sig over flere dage med deraf følgende risiko for insufficient antitrombotisk behandling på et tidspunkt, hvor kvinden qua den fremskredne graviditet har øget tromboserisiko. Ved indikation for elektivt sectio fastsættes dette tidsmæssigt i henhold til afdelingens sædvanlige retningslinjer.

Denne artikel er udarbejdet på baggrund af rapporten »Tromboembolisk sygdom under graviditet og post partum – risikovurdering, profylakse og behandling« (2014), som Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase samt Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi har udarbejdet i fællesskab (www.dsth.dk/pdf/Rapporter_retningslinjer/03_GRAVID.pdf?
e=2589360/7542775).

Korrespondance: Anita Sylvest Andersen. E-mail: asan@regionh.dk

Antaget: 20. oktober 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 30. november 2015

Interessekonflikter: