Guillain-Barrés syndrom og Campylobacter

Det er nu 86 år siden, de tre franske læger, Guillain, Barré og Strohl beskrev de to første tilfælde af akut paralyse med karakteristisk forhøjet protein og normalt leukocyttal ved spinalvæskeundersøgelse. Guillain-Barrés (Strohl) syndrom (GBS) defineres som en over dage til maksimalt fire uger progredierende, overvejende motorisk polyneuropati med symmetriske pareser oftest ascenderende fra underekstremiteterne og senere i overekstremiteterne samt evt. i kranienerverne. I postpolioæraen er GBS den hyppigste form for akut slap paralyse med en incidens på 1,5-2/100.000. Nyere forskning har vist, at GBS ikke er en enkelt homogen klinisk enhed, men kan underinddeles i adskillige elektrofysiologiske og patologiske undertyper (Tabel 1) (1). Omkring 70% af alle GBS-tilfælde forudgås af en infektion. Campylobacter jejuni (C. jejuni) , den hyppigste årsag til bakteriel gastroenteritis, blev første gang associeret med GBS i 1982 og regnes nu for at være klart den hyppigste udløsende årsag til GBS uanset undertype. I denne artikel gennemgås ny viden og evidens for denne association.

Kliniske studier af Guillain-Barrés syndrom
og Campylobacter jejuni

Serologiske undersøgelser af patienter med GBS for Campylobacter -antistoffer har været vigtige for forståelsen af patogenesen ved GBS (Tabel 2). Isolation af Campylobacter ved faecesdyrkning hos patienter med GBS er upålidelig, eftersom medianudskillelsestiden for Campylobacter kun er ca. to uger efter en akut gastroenteritis. Ved debut af neurologiske symptomer, som typisk opstår efter 1-3 uger efter den akutte maveinfektion, har GBS-patienter derfor oftest negative faecesdyrkninger. Trods problemet med at kunne isolere Campylobacter fra GBS-patienter har man i en række undersøgelser haft held med at isolere C. jejuni fra faeces (Tabel 2). Som det fremgår heraf, er der betydelig forskel i de rapporterede isolationsrater (6-100%). Ved at sammenholde serologi- og dyrkningsstudier kan det estimeres, at der hos 30-40% af GBS-patienterne er evidens for en forudgående Campylobacter -infektion.

Eksisterer der særlige neuropatogene
Campylobacter-stammer?

Ud over kliniske studier er der også stærke biologiske data, som støtter Campylobacters betydning i patogenesen af GBS. I Japan, Sydafrika, Kina og Mexico er C. jejuni -stammer med særlige serotyper, herunder serotype HS:19 og HS:41 tydeligt overrepræsenteret blandt isolater fra GBS-patienter i forhold til forekomsten af disse serotyper hos patienter med simpel gastroenteritis. I adskillige studier har man vist, at netop disse serotyper har en klonal populationsstruktur, hvilket indikerer, at disse serotyper har særlige virulensfaktorer for udvikling af GBS (4, 5). Denne overrepræsentation af HS:19 og HS:41 har dog ikke kunne genfindes i europæiske studier (3, 6), og i et nyere dansk studium har man vist, at non-HS:19-isolater fra GBS-patienter og kontrolpersoner (fra Danmark, Forenede Arabiske Emirater, Kina, Mexico, Thailand og USA) ikke har en klonal populationsstruktur (7). Dertil kommer, at mange andre serotyper end HS:19 og HS:41 i litteraturen er associeret med GBS: HS:1, HS:2, HS:4, HS:4/50, HS:5, HS:10, HS:13/65, HS:16, HS:23, HS:35, HS:37, HS:44, HS:53 og HS:64 (7, 8).

Antigene epitoper i perifert myelin adskiller sig fra epitoper i centralt myelin, og der synes i litteraturen at være enighed om at C. jejuni -infektioner inducerer antigangliosid antistoffer hos patienter med GBS via molekylær homologi (molekylær mimicry ) mellem C. jejuni -lipooligo eller -lipopolysaccharider (LOS eller LPS) og gangliosidepitoper i det perifere nervesystem (Fig. 1). I core oligosaccharid-regionen af LOS/LPS fra visse C. jejuni -isolater er der identificeret kulhydratsekvenser, hvor sialsyre er en essentiel ingrediens, som er strukturelt identisk med terminale kulhydratsekvenser i gangliosider hos mennesker: HS:1 (GM2), HS:2 (GD1a, GM1a, GM3), HS:4 (GD1a, GM1), HS:10 (GD1c, GD3), HS:19 (GM1, GD1a, GD3, GT1a), HS:23 (GM2), HS:36 (GM2) og HS:41 (GM1) (1, 9).

Den molekylære baggrund for denne mimicry er ved at blive afdækket. Inden for de seneste par år er der blevet publiceret studier, hvori man har identificeret og sekventeret flere gener, som koder for transferaser, der er involveret i syntesen af LOS/LPS (10, 11). Van Belkum et al har således vist, at cstII, som koder for sialyltransferase, er en nødvendig determinant for syntesen af en GQ1b-lignende epitop, om end denne transferase alene ikke syntes at være tilstrækkelig til at danne epitopen og følgelig forårsage GBS/MFS.

Næsten alle post-Campylobacter -GBS-patienter har højt antistofrespons mod LOS/LPS og multiple gangliosider i modsætning til patienter med simpel Campylobacter -gastroenteritis (12). At det med stor sandsynlighed netop er LPS, som inducerer antiganglioside antistoffer, er for nylig vist ved dyreforsøg (13). Oprenset LPS fra GBS-associererede stammer injiceret i kaniner resulterede i udvikling af anti-GM1 - og anti-GA1 -antistoffer. LPS fra en MFS-relateret stamme injiceret i kaniner resulterede omvendt i et anti-GQ1b-respons. Kaninernes antigangliosidspecificitet reflekterede således specificiteten hos de patienter, som stammerne var isoleret fra. De præcise autoimmune processer, som menes at have patogenetisk betydning for GBS, er dog langtfra grundlæggende klarlagt, og der foregår i disse år en intensiv udforskning af de mekanismer, der styrer degenerationen.

Værtsfaktorer er vigtige for udvikling af GBS

LPS fra GBS og MFS-associerede isolater indeholder oftere gangliosidlignende epitoper end isolater fra patienter med simpel gastroenteritis. At det er muligt at være inficeret med en Campylobacter -stamme, som udtrykker gangliosid mimicry uden at udvikle GBS indikerer at andre endnu ukendte bakterielle virulensfaktorer er involveret, men værtsfaktorer som regulerer immunresponset er også afgørende. I en række studier har man forsøgt at relatere post-Campylobacter -GBS med HLA-systemet, som er afgørende for reguleringen af en værts immunrespons. I et stort kontrolleret studie viste Rees et al (14), at post-Campylobacter -GBS-patienter oftere havde HLA DQβ 1*03 end C. jejuni -negative patienter (83% vs. 49%, p = 0,05). I andre studier har man imidlertid ikke kunnet konfirmere dette fund. At udvikling af GBS forudsætter en eller flere endnu ikke identificerede værtsfaktorer støttes af det faktum, at GBS primært er en sporadisk sygdom, og der kun sjældent er rapporteret om multiple, epidemiologisk relaterede sygehistorier i forbindelse med Campylobacter -udbrud.

Hvor stor er risikoen for at udvikle GBS som komplikation til en Campylobacter -infektion? I et ofte citeret amerikansk arbejde estimerer man, at 1:1.000 C. jejuni -infektioner uanset serotype udvikler GBS og omkring 1:200, hvis infektionen er forårsaget af HS:19 (15). Om dette også gælder i Europa er dog uvist.

Sundhedsmæssig betydning af
Campylobacter-udløst GBS

Mortaliteten af GBS er i den vestlige verden lav (2-4%) og højest blandt ældre. I en række studier har man imidlertid vist, at C. jejuni -udløst GBS resulterer i lavere funktionsniveau i den akutte fase af GBS, men C. jejuni er også en risikofaktor for permanente sequelae (2, 15). I hollandske studier har man vist, at en meget høj andel af C. jejuni -patienter havde behov for respiratorbehandling (54% vs. 20% for alle patienter) (16). Sværere symptomer i den akutte fase er en dårlig prognostisk faktor for forløbet. I det hollandske materiale var det således kun 25%, som blev fuldstændig raske, 44% var i stand til at arbejde, men havde mindre symptomer, hvorimod 31% havde betydelige permanente motoriske sequelae. Selv om GBS er en relativ sjælden komplikation til en C. jejuni -infektion, vejer en yngre person, som udvikler post-Campylobacter -GBS, dog tungt på vægtskålen, når den samlede Campylobacter -morbiditet opgøres.

Konklusion og fremtidsperspektiver

De senere års forskning har afdækket en betydelig del af patogenesen ved post-Campylobacter -GBS, men der er fortsat mange ubesvarede spørgsmål. Campylobacters genom er nu fuldt sekventeret og vil uden tvivl accelerere generering af viden om molekylær mimicry . Et vigtigt mikrobiologisk mål vil være, at det diagnostiske laboratorium kan identificere neuropatogene Campylobacter -stammer og derefter afdække disse stammers epidemiologi inklusive smittekilder og smitteveje. Et tæt samarbejde mellem mikrobiologer, neurologer, molekylærbiologer og immunologer er dog en forudsætning for forstå mekanismerne bag den molekylære mimicry og den immunmedierede neuropati.

Reprints: Jørgen H. Engberg , Afd. for klinisk mikrobiologisk & TB, Statens Serum Institut, Artillerivej 5, DK-2300 København S. E-mail: eng@ssi.dk

Antaget den 12. november 2002.

Statens Serum Institut, Afdeling for klinisk mikrobiologi & TB og Afdeling for mave-tarm- og parasitære infektioner.