Håndtering af hjertekomplikationer sekundært til medicinsk kræftbehandling

Traditionel kræftbehandling som stråleterapi og antracyklinbehandling, har igennem årtier været kendt for at kunne medføre kardiovaskulære komplikationer. De senere år har der ligeledes været fokus på kardiovaskulære bivirkninger af nyere kræftbehandlinger som bl.a. trastuzumab [1].

I takt med at befolkningen lever længere, og prognosen for hjerte- og kræftpatienter er forbedret, er prævalensen af en række hjerte- og kræftsygdomme øget [2]. En større andel af kræftpatienterne vil på denne baggrund have kardiovaskulær komorbiditet og øget risiko for kardiovaskulære komplikationer under og efter kræftbehandlingen, hvorved krydsfeltet mellem kardiologi, onkologi og hæmatologi er voksende [1].

I denne artikel beskrives den eksisterende viden
om kardiovaskulære komplikationer (kardiotoksicitet) af den medicinske kræftbehandling med fokus på antracykliner, trastuzumab og 5-fluorouracil (5-FU). Eksempler på andre relevante stofgrupper er nævnt i Tabel 1 [1]. Bivirkninger af strålebehandling er tidligere beskrevet i Ugeskrift for Læger [5].

Kardiotoksicitet kan bl.a. manifestere sig som iskæmiske symptomer, rytmeforstyrrelser eller påvirkning af venstre ventrikels pumpefunktion, eventuelt som symptomatisk hjertesvigt (Tabel 1), og kan sætte ind akut (inden for dage), subakut (uger til måneder efter behandlingen) eller adskillige år efter behandlingen. Risikoen for kardiotoksicitet afhænger af både dosis og kombination af kardiotoksiske præparater samt individuelle risikofaktorer og underliggende hjertesygdom (Tabel 2) [1, 6].

ANTRACYKLINER

Et antracyklin er en topoisomerase II-inhibitor, og behandling med antracyklin (Tabel 3) eller beslægtede atracenedioner (mitoxantron) kan medføre kardiotoksicitet [7]. Antracykliner anvendes alene eller i kombination med andre kemoterapeutika ved brystkræft,
sarkomer og en række hæmatologiske tilstande. Myocytskaden er afhængig af kumulativ dosis og beskrives ofte som irreversibel, men reversibilitet er set i klinisk praksis [8]. Risikofaktorer for udvikling af kardiotoksicitet er som anført i Tabel 2. Patienten har ofte asymptomatisk påvirkning af venstre ventrikels pumpefunktion, peri(myo)karditis, eller hjertesvigtssymptomer
[1, 7]. Sjældnere ses der rytmeforstyrrelser eller angina. Incidensen af kardiotoksicitet er observeret at være 8% efter 30 års opfølgning hos voksne, der har overlevet en kræftsygdom i barnealderen [9], og lignende incidenser findes ved langtidsopfølgning hos voksne, der er blevet behandlet med antracyklin [7].

De studier, hvor man har undersøgt effekten af primær profylakse med statin, betablokade og angiontensinkonverterende enzym-inhibitorer (ACE-I), er små, af varierende kvalitet og med stor risiko for publikationsbias [10]. Kardioprotektion med dexrazoxan er også omdiskuteret [11]. Optimal behandling af kardiovaskulære risikofaktorer, tilstande og symptomer inden påbegyndelse af behandling med et antracyklin anbefales derfor [1, 3].

Kardiotoksicitet kan opstå både under og op til adskillige år efter en behandling. Hvis enten minor eller major kardiotoksicitet forekommer, er det i observationelle studier påvist, at hurtig henvisning til optitrering i ACE-I og betablokade øger sandsynligheden for remission af venstre ventrikels funktion og hjertesvigtsymptomer [12]. Ved fald i venstre ventrikels uddrivningsfraktion til < 50% anbefales det, at patienten henvises til en hjertesvigtklinik mhp. regelret udredning og behandling af hjertesvigt samt ophør med/pauserering af antracyklinbehandling. Der vil sædvanligvis være indikation for livslang behandling med ACE-I og betablokade. Genoptagelse af antracyklinbehandling vurderes i relation til kræftens aggressivitet, kemoterapeutiske alternativer, sværhedsgraden af fald i pumpefunktionen og hjertesvigtsymptomer. Fra onkologisk/hæmatologisk side har man mulighed for at øge infusionstiden eller ændre til et liposomalt antracyklin, om end der er sparsom evidens herfor [13]. Svært hjertesvigt, der inkluderer højre ventrikel, og medfølgende overhydrering kan forekomme [14]. Da prognosen ved hjertetransplantation tidligt efter en kræftsygdom er dårlig, er man tilbageholdende med dette før fem års recidivfrihed er opnået [15]. Venstre ventrikel assist device er en mulighed. Profylaktisk implanterbar kardioverter defibrillator kan overvejes hos yngre symptomatiske patienter med en uddrivningsfraktion fra venstre ventrikel på < 35%. Ved venstresidigt grenblok målt på EKG bør biventrikulær pacemaker desuden overvejes.

TRASTUZUMAB

Trastuzumab anvendes i såvel adjuverende øjemed som ved dissemineret brystkræft og ved metastatisk ventrikelkræft, når tumoren udtrykker receptoren
human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2). Trastuzumab er et antistof, der er rettet mod HER-2 og fremmer celleproliferation og -vækst og ligeledes findes på kardiale myocytter [16], hvorved myokardiet ved behandling kan påvirkes med udvikling af venstre ventrikel-dysfunktion til følge. Risikoen for påvirkningen af myokardiet øges ved tilstedeværelse af kardiovaskulære risikofaktorer og forudgående anden kardiotoksisk behandling. Påvirkningen er dog ofte reversibel, når trastuzumabbehandlingen pauseres eller indstilles [1, 17].

De kliniske symptomer spænder fra asymptomatisk nedsat pumpefunktion af venstre ventrikel til fulminant hjertesvigt, og kardiotoksicitet ses primært under behandlingen [17]. I randomiserede kliniske studier er forekomsten af symptomatisk hjertesvigt ved trastuzumabbehandling for brystkræft opgjort til 3% med en relativ risiko på 5 og en forekomst af asymptomatisk fald i hjertets pumpefunktion på 11% med en relativ risiko på 2 [18]. Observationelle studier tyder på en mulig højere incidens i uselekterede brystkræftpopulationer [17, 19]. Evidensen for en klinisk betydning af primærprofylakse med betablokade og/eller ACE-I under trastuzumabbehandling er endnu meget begrænset [20]. Kardiotoksicitet inddeles i minor og major (Tabel 1) på samme måde som ved brug af antracyklin og behandles efter samme retningslinjer [4].

5-FLUOROURACIL OG DERIVATER

Gruppen omfatter 5-FU (intravenøs behandling), capecitabin og S-1 (perorale behandlinger). Stofferne anvendes ofte i kombination med andre kemoterapeutika. Kardiotoksicitet ses hyppigst i form af angina pectoris, men akut koronart syndrom (AKS), hjerterytmeforstyrrelser, nedsat pumpefunktion, hjertestop og pludselig død kan forekomme. I større studier har man fundet en incidens på symptomatisk kardiotoksicitet på 1-5%, men incidensen kan afhænge af dosis, tidligere hjertesygdom, administrationsform og anden samtidig behandling med kemoterapi [21].

De patofysiologiske mekanismer er relativt ukendte, men karspasmer er en mulig årsag [22]. Elektrokardiografiske studier har vist asymptomatisk myokardieiskæmi og asymptomatiske arytmier, hvilket tyder på, at subklinisk manifestation kan være hyppig [23]. Kardiotoksicitet forekommer hyppigst i første serie af behandlingen, men kan forekomme på ethvert tidspunkt i forløbet. Symptomdebut sker oftest under behandlingen eller i de første døgn efter. Der findes ingen veldefinerede risikofaktorer, men hjertesygdom og aktiv rygning har i nogle studier været disponerende faktorer [22]. Det anbefales, at patienterne får taget EKG inden behandlingsstart og informeres om at henvende sig ved brystsmerter/åndenød/hjertebanken. Ved mistanke om kardiotoksicitet pauseres behandlingen, og kardiologisk tilsyn/indlæggelse iværksættes. Der ses oftest reversibilitet med symptomophør timer til dage efter behandlingsophør. Observation for AKS anbefales for at udelukke myokardieinfakt. Monitorering med telemetri til symptomfrihed, typisk i 24 timer efter behandling med 5-FU og evt. længere efter behandling med capecitabin og S-1 (længere udskillelsestid) anbefales [1, 3].

Invasiv koronarangiografi, myokardiescintigrafi
eller hjerte-CT kan af differentialdiagnostiske grunde være hensigtsmæssigt. I svære tilfælde anbefales ophør med 5-FU, i lettere tilfælde kan dosisreduktion samt antianginaterapi med nitroglycerin og/eller en kalciumantagonist overvejes (sparsom evidens), og næste behandling kan foregå under telemetri.

BILLEDDIAGNOSTISK MONITORERING

Monitorering af venstre ventrikels pumpefunktion i et behandlingsforløb kan foretages med ekkokardiografi, multiple-gated acquisition (MUGA)-skanning eller MR-skanning. Undersøgelserne har hver for sig fordele og ulemper (Tabel 4), men serielle bestemmelser af hjertets pumpefunktion ved en metode med beskeden undersøgelses- og observatørvariation vil være at foretrække. De tre undersøgelsesmodaliteter har ikke samme normalreference, hvorfor resultater fra forskellige undersøgelsestyper ikke umiddelbart kan sammenlignes [24, 25].

Todimensional ekkokardiografi er behæftet med en betydelig observatørvariation, som mindskes ved tredimensional ekkokardiografi og/eller anvendelse af kontraststof [25]. Der er fortsat beskeden evidens for anvendelse af avancerede ekkokardiografiske mål for diastolisk dysfunktion samt myokardiets forkortningsfraktion (global longitudinal strain) til identifikation af tidlige tegn på kardiotoksisitet, og disse mål benyttes ikke rutinemæssigt i dansk klinisk praksis [26]. MUGA-skanningens begrænsning er primært, at der ikke opnås oplysninger om øvrige kardiale forhold, som kan have betydning for pumpefunktionen, som f.eks. klappatologi, regional myokardiefunktion og perikardiesygdomme. MR-skanning anses for guldstandarden pga. den høje billedmæssige opløsning, der giver mulighed for høj præcision i vurderingen af både anatomiske og funktionelle forhold, men tilgængeligheden er fortsat begrænset [24, 25].

I European Society of Medical Oncology-guidelines foreslås det, at patienter, der er i behandling med trastuzumab og antracykliner, skal have bestemt venstre ventrikels pumpefunktion ved baseline og efter henholdsvis 3, 6, 9, 12 og 18 måneder [4]. Dette er imidlertid en ikkeevidensbaseret konsensusanbefaling, og et dansk studie har vist, at man ikke ud fra pumpefunktionen kan forudsige, hvem der får klinisk hjertesvigt [27].

MONITORERING MED KARDIALE BIOMARKØRER

Der foreligger observationelle studier, hvor man foreslår, at man ud fra niveauet af troponiner og natriuretiske peptider kan prædiktere kardiotoksicitet og død ved behandling med antracykliner og trastuzumab [26], men der findes også studier, hvor måling af brain natriuretic peptide-niveau ikke kan erstatte en MUGA-skanning ved monitorering [28]. Et enkelt studie har vist, at man ud fra troponinniveau kan identificere de patienter, der har gavn af ACE-I, men studiet har flere metodologiske svagheder [29]. Man har ikke i nogen studier belyst konsekvenserne i form af frataget kemoterapi, recidiv af kræft eller død ved implementering af kardiale biomarkører, og det er ikke undersøgt, hvor mange billeddiagnostistiske undersøgelser man kan spare ved at indføre monitorering med kardiale biomarkører. Monitorering med biomarkører i form af troponiner eller natriuretiske peptider anbefales derfor ikke for nuværende, og der er behov for mere forskning på området.

EKG

EKG-optagelse inden behandlingsstart bør overvejes hos alle patienter, som skal gennemgå potentiel kardiotoksisk behandling, og dette kan være udgangspunkt for monitoreringen af patienten, særligt ved behandlinger, hvor der er risiko for QT-forlængelse (Tabel 1) [1]. EKG ved behandlingsstart er ligeledes en del af den overordnede risikostratificering af patienten. Om EKG-monitorering og klinisk stillingtagen til f.eks. asymptomatisk non-sustained ventrikulær takykardi, atrieflimren eller første- og andengrads atrioventrikulært blok resulterer i en bedret kardiovaskulær sikkerhed eller øget forekomst af kræftrecidiv pga. seponering af kemoterapi, er uafklaret [30].

KONKLUSION

Artiklen omhandler den nuværende viden om forebyggelse, monitorering og behandling af kardiotoksicitet induceret af antracykliner, trastuzumab, 5-FU og derivater. Området er præget af små primært retrospektive studier og ikke evidensbaserede konsensusanbefalinger, hvorfor det er forfatternes konklusion, at der i høj grad mangler data fra multicenterstudier, dobbeltblindede randomiserede studier og større databaser/registre. Det anbefales, at onkologer, hæmatologer og kardiologer arbejder tæt sammen lokalt på dette felt.

Korrespondance: Ann Banke. E-mail: Ann.Banke@rsyd.dk

Antaget: 26. oktober 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 12. februar 2018

Interessekonflikter: ingen.