Håndtering af hypermetabolisme ved svære forbrændinger

Multitraumer, kritisk sygdom og svære brandskader afstedkommer et stressrespons med en forøget metabolisme til følge. Særligt for svære forbrændinger, herunder brandsår, som involverer mere end 20% af det totale kropsfladeareal (TBSA) hos voksne eller mere end 10% af TBSA hos børn og ældre (jf. Tabel 1), afviger det hypermetabole stressrespons fra de øvrige tilstande ved dets sværere grad og længere varighed [1, 2].

Hypermetabolisme er et generelt udtryk for et øget totalt iltforbrug i kroppen og defineres mere specifikt som et hvileenergiforbrug (resting energy expenditure (REE)) på mindst 10% over normalen [3]. Som følge af det forøgede energiforbrug forekommer der en hurtigere substratomsætning og efterfølgende tab af perifert fedt og muskelmasse. Samtidig er responset karakteriseret ved hyperglykæmi og insulinresistens, som på længere sigt kan føre til metabolisk syndrom og stressinduceret diabetes (Figur 1) [3, 4]. Tidlig erkendelse og behandling er vigtig for at forbedre det kliniske resultat i såvel den akutte fase som i efterforløbet.

Denne artikel har til formål at redegøre for patofysiologien bag det hypermetabole respons hos svært forbrændte, idet disse patienter udvikler et særlig svært og protraheret stressrespons. Desuden vil behandlingsstrategier til reducering af udviklingen af hypermetabolisme blive belyst.

PATOFYSIOLOGI

Man kan inddele de metaboliske ændringer efter en større forbrænding i to distinkte faser – hhv. ebb- og flowfasen. Ebb-fasen optræder inden for få minutter efter forbrændingen og varer 48-72 timer. Denne fase karakteriseres ved et fald i kroppens temperatur og iltforbrug formentlig for at reducere den posttraumatiske udtømning af energidepoterne [5, 6]. Den kliniske relevans af denne fase er beskeden, idet varigheden er kort. Flowfasen opstår umiddelbart herefter og omfatter aktivering af patientens immunforsvar og frigørelse af akutfasereaktanter fra leveren med øget metabolisme, katabolisme og iltforbrug til følge [7].

De primære mediatorer af den hypermetabole tilstand i flowfasen er katekolaminer, kortikosteroider og inflammatoriske cytokiner, som mobiliserer substrater til den hepatiske glukoneogenese og syntese af akutfasereaktanter. Substraterne stammer fra både en nedbrydning af proteiner i skeletmuskulatur og glykogenolyse (Figur 1). Formålet er at understøtte kroppens immunrespons og fremme sårheling. Dette sker imidlertid på den ugunstige bekostning af tab af skeletmuskulatur [7, 8]. Ved større brandskader kan katekolamin- og kortikosteroidniveauet i plasma stige op til 10-20 fold og derved medføre en væsentlig forøgelse af stofskiftet, takykardi og belastning af hjertet samt tab af muskelmasse, insulinresistens og væksthæmning hos børn på længere sigt (Figur 2) [7]. Selvom den hypermetabole tilstand oftest er kortvarig ved bl.a. sepsis og traumer, kan den imidlertid persistere i op til to år ved brandskader med over 30% forbrænding af TBSA [3].

BEHANDLINGSSTRATEGIER

Hjørnestenen i behandling af hypermetabole patienter er tidlig ernæring med et højt energi- og proteinindhold. Derudover har man forsøgt at modulere det hypermetabole respons med både nonfarmakologiske og farmakologiske tiltag. I det følgende redegøres der for mulige behandlingsstrategier.

Ernæringsterapi

Dansk Selskab for Anæstesiologi og Intensiv Medicin og Dansk Selskab for Intensiv Terapi har i samarbejde udarbejdet nationale retningslinjer for ernæring af kritisk syge på intensivafdelinger [9]. Da disse patienter er i ernæringsmæssig risiko anbefales tidlig enteral ernæring for at undgå tab af fedtfri legemsmasse. For brandsårspatienter er energibehovet væsentlig forøget med REE × 1,8-2,5, og proteinbehovet er 2-3 gange større end ved andre former for kritisk sygdom [9]. Da man i 1970’erne introducerede aggressiv ernæringsterapi for svært forbrændte patienter, forbedredes overlevelsen markant. En oversigtsartikel fra 1990 viser, at ernæringsterapi for patienter med forbrændinger svarende til mindst 50% af TBSA foranledigede et fald på 80% i dødeligheden som følge af sepsis. Studieresultater tyder på, at ernæringsterapi kan reducere graden af det hypermetabole respons, give kortere hospitalsindlæggelser, nedsætte infektionsraten og give bedre sårheling [10]. Imidlertid kan uhensigtsmæssig ernæringsterapi afstedkomme komplikationer i form af fedtlever, tab af fedtfri legemsmasse, øget fedtaflejring på kroppen, kardiopulmonale komplikationer og infektioner. Det er således essentielt med optimal ernæringsterapi, men der mangler fortsat evidens for den optimale sammensætning af makronæringsstoffer [10].

Nonfarmakologisk behandling

Ved store, dybe brandskader har tidlig excision inden for tre dage og transplantation af sårfladerne en gunstig effekt på kroppens stressrespons, ligesom incidensen af sepsis reduceres [11]. Mobilisering i form af træningsterapi har vist sig sikkert og effektivt at forebygge kakeksi ved at øge den fedtfri legemsmasse, bedre konditionen og øge muskelstyrken [3]. Derudover er der også behov for en termoregulering af omgivelserne, når hudens isolerende effekt ikke længere er til stede. En stigning i omgivelsernes temperatur til 33 °C medfører, at energien til fordampning kommer fra miljøet og ikke patienten, hvilket reducerer patientens REE og proteinkatabolisme med et bedre klinisk resultat til følge [12].

Farmakologisk behandling

Antikatabole lægemidler

Et af de mest undersøgte lægemidler til modulering af det hypermetabole stressrespons er den nonselektive betareceptorantagonist propranolol, som administreres på de fleste brandsårscentre i USA [13].

Betablokkere anvendes for at minimere effekterne af det forhøjede niveau af katekolaminer i plasma, hvilket afstedkommer et uhensigtsmæssigt højt hvilestofskifte. De validerede fordele ved brug af betablokade er suppression af lipolyse, reduceret hvileenergiforbrug, bevarelse af fedtfri legemsmasse og kortere hospitalsindlæggelser [14].

Der foreligger to nye systematiske oversigtsartikler med metaanalyse af propranolols effekter på hypermetabolisme ved alvorlige brandskader [15, 16]. Begge artikler omfatter ti kliniske studier. I den ene artikel ses en positiv effekt af propranolol i form af signifikant nedsat REE, central fedtaflejring og forbedret fedtfri legemsmasse og insulinresistens [15]. I den anden artikel fandt man en lavere hjertefrekvens, et mindre behov for blodtransfusioner og kortere hospitalsindlæggelser hos voksne patienter, der blev behandlet med propranolol, end hos voksne, der ikke blev behandlet med propranolol. Forfatterne fandt ingen forskel i mortalitet, hvilket imidlertid var stærkt begrænset af, at man kun i ét af de inkluderede studier havde mortalitet som primært outcome [16]. I begge studier konkluderede man dog, at der fortsat forelå begrænset evidens for anvendelsen af propranolol i forhold til klinisk relevante outcomes. Propranolol er generelt veltålt, men kan – om end sjældent – foranledige bradykardi, arytmier, respirationssvigt og død som følge af sepsis [17].

Der er således begrænset evidens for en gunstig effekt af propranolol i forhold til at nedsætte det hypermetabole respons hos voksne og børn, ligesom dyrestudier og et mindre klinisk studie har vist, at man ved at blokere beta2-adrenerge receptorer forbedrer sårheling efter excision [18, 19].

Anabolske lægemidler

Rekombinant humant væksthormon og insulinlignende vækstfaktor-1

Større brandskader medfører ændringer i væksthormon (GH) og insulinlignende vækstfaktor (IGF)-1-aksen. Hos børn er konsekvensen af de lave IGF-1-niveauer en hæmning af væksten [20]. Der findes adskillige præliminære kliniske studier med børn, og disse studier har vist, at rekombinant GH (rhGH) kan reducere hjertets minutvolumen, hypermetabolisme og på længere sigt medføre øget kropsvægt, fedtfri legemsmasse, knoglemineralindhold og stigning i højdepercentiler 1-2 år efter brandskaden [3]. Blandt kritisk syge voksne, som var indlagt på intensivafsnit, har man i to ældre, randomiserede, placebokontrollerede multicenterstudier imidlertid fundet en negativ effekt af væksthormon med bl.a. øget mortalitet, længere indlæggelsesvarighed på både hospital og intensivafsnit samt prolongeret varighed af mekanisk ventilation [21]. Nyere studier med voksne brandsårspatienter har dog vist gunstig effekt af vedvarende rhGH-behandling i rehabiliteringsfasen [22]. Den kliniske anvendelse af rhGH hos kritisk syge er fortsat kontroversiel.

Insulin og antidiabetika

Det er velkendt, at traumer, kritisk sygdom og alvorlige brandskader kan medføre stressinduceret hyperglykæmi og insulinresistens, som er associeret med øget incidens af infektioner, sepsis, multiorgansvigt og mortalitet [18]. Peptidhormonet insulin virker anabolt ved at stimulere proteinsyntese, ligesom det virker antiinflammatorisk og immunregulerende [19]. Flere studier har vist, at tidlig glykæmisk kontrol af stressinduceret hyperglykæmi (2-3 dage efter (brand)traumer) kan reducere sepsis og mortalitet hos kritisk syge [20]. Pga. risikoen for hypoglykæmi er brugen af insulin dog fortsat begrænset.

Der foreligger små studier om effekten af antidiabetika, herunder glukagonlignende peptid (GLP)-1 og metformin. GLP-1 er et peptid, der secerneres fra L-celler i tyndtarmsepitelet efter måltider og virker stimulerende på de insulinproducerende β-celler i pancreas. Hos brandsårspatienter har GLP-1 vist sig at kunne reducere stressinduceret hyperglykæmi i kombinationsterapi med insulin. Fordelen ved GLP-1 er, at risikoen for hypoglykæmi, selv ved overdosering, er beskeden [11]. Ligeledes har man forsøgt at reducere den stressinducerede hyperglykæmi med metformin, der virker ved at reducere glukoneogenese i leveren, ligesom det øger insulins sensitivitet. Om end metformin har to gunstige virkninger, er brugen begrænset af risikoen for laktatacidose, særligt hos patienter med septisk shock, hypovolæmi og hjertesvigt, som er tilstande, der ofte ses hos brandsårspatienter [11].

Anabolske steroider

Der findes adskillige androgene steroider på markedet. Almindeligvis anvendes oxandrolon, som er et syntetisk 17α-metylderivat af testosteron, idet dette præparat kan administreres peroralt, har en bedre sikkerhedsprofil og ca. 10 gange større anabol effekt end testosteron [21]. Oxandrolon virker ved at stimulere proteinsyntesen og har dermed anabol effekt. Denne forstærkes yderligere ved, at oxandrolon samtidig virker kompetitivt hæmmende på glukokortikoidreceptoren og således modvirker kortisols katabole egenskaber [21].

Små studier med brandskadede børn har vist positiv effekt af oxandrolon på en øget fedtfri legemsmasse, knoglemineralindhold og højde og viser dermed, at oxandrolon kan modvirke muskeltab og promovere vækst [3]. Endvidere har kombinationen af propranolol og oxandrolon i et nyere studie med børn vist en synergistisk effekt, hvor tidsperioden med væskthæmning forkortes, og væksthastigheden øges mere end ved behandlingen med monoterapi [22]. Resultaterne fra anabolsk steroidbehandling er således lovende, men yderligere studier er påkrævede for tilstrækkeligt at validere effekten og sikkerheden.

KONKLUSION

Hypermetabolisme forekommer ved adskillige kritiske tilstande. Særligt brandskader kan inducere et protraheret hypermetabolt respons med muskeltab, insulinresistens og væksthæmning blandt børn til følge. Den primære behandling består af tidlig enteral ernæring med et højt proteinniveau for at tilføre kroppen relevante substrater. Yderligere nonfarmakologiske tiltag er tidlige operative indgreb, mobilisering og termoregulering af omgivelserne. Dertil findes flere farmakologiske behandlingsstrategier, herunder nonselektiv betablokade, som er påvist at reducere parametre, som er forbundet med hypermetabolisme, om end der fortsat mangler evidens for sikkerhed og forbedrede klinisk relevante outcomes, herunder reduceret mortalitet. Behandling med anabolske lægemidler er heller ikke tilstrækkelig valideret til, at den kan implementeres i en klinisk sammenhæng, selv om resultaterne fra præliminære studier er lovende. Der efterspørges således større multicenter, randomiserede, placebokontrollerede studier af høj kvalitet.

Korrespondance: Kaveh Borhani-Khomani. E-mail: kavehbo@hotmail.com

Antaget: 19. december 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 23. april 2018

Interessekonflikter: ingen.