Hæmofagocytose ved cytomegalovirus-infektion og azathioprinbehandlet inflammatorisk tarmsygdom

Hæmofagocytose (HF) er et sjældent syndrom, der er karakteriseret af feber, cytopeni og fagocytose af erytrocytter, leukocytter og trombocytter og deres cellulære forstadier i knoglemarv, lever, lymfeknuder og andre væv (Figur 1 ). HF kan være primær (familiær) eller sekundær og associeret med andre sygdomme - maligne og autoimmune sygdomme eller infektioner [1, 2]. Her beskrives to tilfælde af cytomegalovirus (CMV)-associeret hæmofagocytose ved patienter med kronisk inflammatorisk tarmsygdom, der var i behandling med azathioprin.

Sygehistorier

I. En 31-årig kvinde med Morbus Crohn gennem syv år, og som aktuelt var i behandling med azathio-prin 150 mg og prednisolon 15 mg daglig, indlagdes efter fem dages feber, lette mavesmerter og ublodig diarre. Biokemisk fandtes C-reaktivt protein = 68 mg/l, hæmoglobinkoncentration (HGB) = 6,6 mmol/l og normale leukocyt- og trombocyttal. Hun behandledes med ciprofloxacin på mistanke om bakteriel gastroenteritis. På tredje dag udviklede hun yderligere temperaturstigning og pancytopeni - HGB 5,8 mmol/l, trombocytter 88 mia/l og neutrofilocytter 1,8 mia./l. Herefter seponeredes azathioprin, og der tillagdes penicillin og metronidazol. Imidlertid sås fortsat springende temperatur og yderligere fald i HGB, -såvel som i trombocyt- og leukocyttallene. Der ud-vikledes tranfusionskrævende blødning pr. rektum, tiltagende pancytopeni og nu ferritinæmi, (18.000-48.000 pmol/l). Kombinationen af ferritinæmi, feber og cytopeni gav mistanke om hæmofagocytose, som blev bekræftet ved knoglemarvsundersøgelse. Alle dyrkninger fandtes negative, men polymerasekædereaktion (PCR)-undersøgelse for CMV viste 270.000 viruskopier/ml blod. Øvrig virusudredning var negativ. Patienten blev behandlet med ganciclovir og efterfølgende valganciclovir, indtil CMV-DNA blev negativ. Da antiviral behandling påbegyndtes, blev hun afebril. Blodcelleværdierne steg efter tre dages behandling og var normaliserede efter seks. HF-tilstanden remitterede helt uden tillæg af immunosuppressiva.

II. En 27-årig mand, der havde været i azathioprinbehandling for colitis ulcerosa gennem tre år, indlagdes med feber og respirationssynkrone brystsmerter. Røntgen af thorax viste intet infiltrat, og bredspektret intravenøs antibiotikabehandling gennem en uge var uden effekt på tilstanden. Der tilkom forhøjede leverenzymer og faldende leukocyttal og trombocyttal trods seponering af azathioprin. Serumferritin måltes til 18.000 pmol/l, ultralydsskanning af abdomen viste let splenomegali, og knoglemarvsundersøgelse viste hæmofagocytose (Figur 1). PCR undersøgelse for CMV-DNA viste 101.000 viruskopier/ml blod. Øvrige dyrkninger og virusundersøgelser var negative. Patienten behandledes som oven for med remission af tilstanden til følge.

Diskussion

HF er et sjældent sygdomsbillede. Fra primære tilfælde kendes genetiske abnormiteter, der medfører et defekt samspil mellem natural killer-celler og cytotoksiske T-lymfocytter på den ene side og fagocyterende celler på den anden. Det resulterende svækkede cellulære immunrespons medfører en langvarig aktivering af immunapparatet f.eks ved infektion. Dette medfører udtalt cytokinæmi, som igen medfører stimulation af makrofagerne, der udløser den karakteristiske fagocytose af flere slags væv. Immunsupprimerede patienter er prædisponerede for sekundære tilfælde. Hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom og langvarig immunsuppressiv behandling er der tidligere beskrevet syv tilfælde, hvoraf tre kunne relateres til CMV-infektion [3].

Symptombilledet har mange differerentialdiagnoser. Patienterne er typisk febrile og alment påvirkede, og der vil ofte være hepatosplenomegali og lymfadenopati. Biokemisk findes cytopeni i mindst to cellelinjer, hypertriglycerid-, hypofibrinogenæmi og markant forhøjelse af ferritin. Diagnosen stilles på det kliniske billede samt påvisning af hæmofagocytose i vævsmateriale [1, 2].

Behandlingen og prognosen er kasuistisk dokumenteret [1, 2]. Ved en udløsende infektion med en specifik antimikrobiel behandling kan det forsøges blot at behandle infektionen som i sygehistorierne. Det anbefales dog om muligt at kombinere specifik såvel som immunsuppressiv behandling [1, 2]. Størst erfaring stammer imidlertid fra Epstein-Barr-virus-associeret HF. Data fra 47 patienter tyder på, at tidlig kombinationsbehandling med dexamethason, cyclosporin A og etoposid (som er toksisk for makrofager) er anden behandling overlegen [4]. I dette studie prædikterede især tidlig etoposidbehandling favorabelt udfald, og trods intensiv behandling var mortaliteten omkring 25% [4].

Ubehandlet er mortaliteten af HF sandsynligvis betydeligt højere [1, 2].

Korrespondance: Anca Petrache, Medicinsk Afdeling, Vejle Sygehus, DK-7100 Vejle. E-mail: ancapetrache@yahoo.com

Antaget: 26. februar 2009

Interessekonflikter: Ingen