Hantavirus-infektion som årsag til hæmoragisk feber med renalt syndrom

Hantavirus tilhører virusfamilien Bunyaviridae, genus Hantavirus. Det er en kappebærende RNA-virus, som forekommer globalt og kan forårsage en potentielt livsfarlig lunge- og nyreinfektion. Sygdommen er beskrevet igennem historien i blandt andet Rusland, Kina og Skandinavien, men fik specielt fokus i perioden 1951-1954 under Koreakrigen. Ca. 3.400 amerikanske soldater fik svær akut sygdom med feber, myalgier, hæmoragisk diatese og akut nyreinsufficiens. Mortaliteten var ca. 10%. Sygdommen blev betegnet koreansk hæmoragisk feber eller epidemisk hæmoragisk feber [1, 2]. Det var dog først et par årtier senere, i 1976, at Hantavirus blev isoleret i brandmus (Apodemus agrarius) fra området omkring Hantaanfloden i Korea [3]. I 1993 fik Hantavirus igen opmærksomhed, da den var årsag til tilfælde af Hantavirus -kardiopulmonalt syndrom (HCPS) i regionen Four Corners i USA [4]. Indtil videre er der fundet mindst 22 Hantavirus -arter, som kan forårsage sygdom hos mennesker, og som alle medfører et lidt forskelligt sygdomsbillede. De mest almindelige arter er Hantaan (HTNV), Seoul (SEOV), Dobrava (DOBV), Puumala (PUUV) og Sin Nombre (Tabel 1 ).

Hantavirus kan forårsage to typer sygdom: HCPS og hæmoragisk feber med renalt syndrom (HFRS). HCPS, der forekommer i Nord- og Sydamerika, hvor Sin Nombre -virus og Andesvirus er de hyppigste former, er karakteriseret ved at medføre lungeødem efterfulgt af lungeinsufficiens og myokardiel dysfunktion og har en mortalitet på ca. 40% [5]. HFRS er den hyppigste sygdomstype med 150.000-200.000 indlæggelser om året på verdensplan. I det følgende vil vi mere indgående diskutere HRFS, som er den hyppigst forekommende kliniske sygdom i Danmark og i det øvrige Europa [6-8].

HRFS omfatter sygdomme, der tidligere var kendt under følgende navne: koreansk hæmoragisk feber, epidemisk hæmoragisk feber, Songofeber og nephropathia epidemica (NE).

EPIDEMIOLOGI

Hantavirus overføres fra gnavere til mennesker ved inhalation af aerosoler fra fæces, urin, spyt eller ved direkte kontakt. Transmission mellem mennesker er kun beskrevet ved Andesvirus (HCPS-type) og da med tæt husstandskontakt som risikofaktor [9]. Hantavirus -RNA er dog blevet isoleret i spyt fra patienter med NE, men menneske til menneske-smitte er ikke påvist [10]. Hantavirus -infektion ses hyppigst i landområder (Seoul -virus forekommer dog i tæt beboede områder), og risikoen for infektion er høj hos personer med erhvervsrelateret eksposition for ekskrementer fra gnavere, som f.eks. skovarbejdere, landmænd og militært personel.

Sygdommens sværhedsgrad korrelerer med virusarten, således at nogle arter er mere patogene end andre. Hver virusart er båret af specifikke gnavere. I Europa cirkulerer der mindst fem Hantavirus -arter: PUUV, DOBV, Saaremaa (SAAV), Tula og SEOV.

I Danmark findes PUUV, som forårsager den mildeste form for HFRS, NE, der generelt har en god prognose. Rødmus (Myodes glareolus) er reservoir for PUUV (Figur 1 ). Selvom der findes reservoirer både på Fyn, Lolland-Falster og i Jylland, er sygdom, der er forårsaget af PUUV, overvejende beskrevet på Sydfyn [11].

NE blev første gang beskrevet i Sverige i 1934 og er den mest prævalente Hantavirus -infektion i Skandinavien, Vest- og Centraleuropa. PUUV blev først isoleret hos rødmus i Finland i 1980'erne i Puumalaområdet, heraf navnet.

I de seneste år er der også fundet SAAV i Danmark hos brandmus, som findes på Lolland-Falster og i Midtjylland, samt hos et enkelt menneske [12].

HTNV og DOBV forårsager sværere former for HFRS. Reservoirer er henholdsvis brandmus og halsbåndmus (Apodemus flavicollis). HTNV findes overalt i Fjernøsten, især i Kina, Korea, det østlige Rusland samt i Balkanområdet, mens DOBV udelukkende forekommer i Balkanområdet.

SEOV forårsager en mild form for HFRS. Smittereservoirer er den sorte og brune rotte (Rattus rattus og R. Norvegicus ), og smitte forekommer hele året i Asien og i mange havnebyer rundt om i verden. I Europa er der kun beskrevet et enkelt tilfælde i Frankrig.

70-90% af alle tilfælde af Hantavirus -infektion bliver rapporteret i Asien, specielt i Kina, som alene har 40.000-60.000 rapporterede tilfælde om året, og hvor der i alt er registreret 46.427 dødsfald fra 1950 til 2007.

Sygdommen er sjælden i Danmark med en nogenlunde konstant incidens på ca. ti patienter om året [13].

Sygdommen hos mennesker er ofte sæsonafhængig med højeste incidens i det sene efterår, den tidlige vinter samt fra midt til sent sommer. Sæsonvariationen falder sammen med, at rødmusen søger ly for vinterkulden i huse, staldbygninger og skure samt menneskers øgede udendørsaktiviteter i de varmeste sommermåneder.

I andre europæiske lande har man i løbet af de seneste ti år registreret flere større udbrud af Hantavirus -infektioner med store regionale forskelle, hvor de endemiske områder typisk er store skovområder (Tabel 2 ) [14, 15].

Både i Nordsverige og Finland (specielt i søområderne i det centrale og østlige Finland) har man registreret en incidensrate på ca. 30 tilfælde af PUUV årligt pr. 100.000 indbyggere. I 2007 blev der rapporteret om et udbrud i den nordlige del af Sverige med en incidens på 313 tilfælde pr. 100.000 indbyggere.

Både i Finland og Nordsverige har man fundet en seroprævalens på 6-8%. Det indikerer en forekomst af mange subkliniske eller milde infektioner, hvilket fører til et underestimat af det reelle antal af tilfælde, der er beregnet til muligvis at være 7-8 gange højere [14, 15].

I Norge registreres der ca. 100 tilfælde af HRFS om året. I Tyskland blev der i 2007 og 2010 registreret et udbrud med henholdsvis 1.688 og 1.527 rapporterede HRFS-tilfælde, hvor der ellers i gennemsnit har været rapporteret om 220 tilfælde om året siden 2001 [16, 17].

I nyere rapporter beskrives en tendens til et stigende antal tilfælde af HRFS i Europa [18, 19]. Tendensen tilskrives blandt andet bedre kendskab til sygdommen og forbedret diagnostik. Man diskuterer også, om klimaforandringer med højere temperaturer kan påvirke den geografiske udbredelse og dynamik i bestanden af gnavere, hvilket kan påvirke Hantavirus' epidemiologi, idet den lokale befolkning bliver udsat for risiko for kontakt med inficerede mus [20].

KLINIKKEN

Den klassiske HFRS har en inkubationsperiode på 1-6 uger. Fem distinkte stadier af klinisk sygdom kan forekomme: 1) den febrile periode, 2) den hypotensive periode, 3) den oliguriske periode, 4) den polyuriske periode og 5) konvalescensperioden. Det kliniske forløb kan dog være meget varierende, og ikke alle stadier forekommer nødvendigvis, ligesom subkliniske infektioner er hyppige.

NE, der er forårsaget af PUUV, har, som tidligere nævnt, et mildere forløb med en mortalitet på 0,1-0,4% [21]. Sygdommen opstår akut med feber, myalgier, lænde- og abdominalsmerter, kvalme og opkastninger, hovedpine, hæmoragiske manifestationer (f.eks. blødning i hud og konjunktiva) og sløret syn, som skyldes akut forbigående nærsynethed. Akut nærsynethed er meget karakteristisk for sygdommen, men årsagen til dette er ikke fuldt belyst og synes at være multifaktoriel. I studier fra Finland peges der på en fortykkelse af linsen som en væsentlig del af forklaringen [22]. Ansigtsrødme og periorbital ødem er også beskrevet.

Efter 4-10 dage opstår der nyrepåvirkning med oliguri og forbigående nyreinsufficiens. Nogle patienter kan få hypotension med svær oligurisk akut nyreinsufficiens, hvor hæmodialyse kan være nødvendig. I den anden uge af sygdomsforløbet bliver nyrefunktionen langsomt bedre, og patienten går ind i den polyuriske fase, hvorefter den kliniske bedring næsten er sikret. Respiratoriske symptomer eller radiologiske lungeforandringer kan også være til stede.

Paraklinisk finder man trombocytopeni og højt kreatininniveau med nedsat glomerulær filtrationsrate (GFR), proteinuri og mikroskopisk hæmaturi. Thyroideatal og levertal kan være forhøjede.

De fleste patienter vender tilbage til udgangsniveauet for GFR, men der er rapporteret om vedvarende nedsat GFR og en mulig association med efterfølgende hypertension [23].

Manifestationer af HFRS, der er forårsaget af de andre virusarter, er typisk mere alvorlige med højere risiko for blødningskomplikationer, shock og akut hæmodialysekrævende nyreinsufficiens. Andre komplikationer kan være retroperitonealt ødem, pankreatitis, lungeødem, myokarditis og neurologiske komplikationer (encefalomyelitis eller pituitær blødning med nekrose) [24]. Mortaliteten oscillerer mellem 5% og 15%. Børn har typisk et mildere forløb af alle typer HFRS [25].

PATOGENESE

Hantavirus penetrerer blandt andet trombocytter og endotelceller via beta-3-integrin-medieret cellulær adhæsion, hvilke forklarer den typiske trombocytopeni og endotelial lækage-syndromet. Sidstnævnte forårsager endvidere milde serøse effusioner som f.eks. ascites.

Akut nedsættelse af GFR skyldes skader på det vaskulære endotel og cytokinmedieret akut tubulointerstitial nefritis med inflammation og blødning. Genetiske faktorer kan formentligt prædisponere nogle personer for sværere former for infektion. F.eks. får personer, der har HLA B8- og DR3-alleller, oftere akut dialysekrævende nyresvigt end personer, der ikke har disse alleller. Til gengæld har personer, der har HLA B27, typisk en mildere sygdom [26].

DIAGNOSE

At diagnosticere en patient med Hantavirus -infektion kræver en god klinisk og epidemiologisk anamnese støttet af paraklinisk forhøjede infektionstal, nyrepåvirkning og trombocytopeni samt i nogle tilfælde mild leverpåvirkning.

Nyrepåvirkningen er karakteriseret ved tubulær dysfunktion, og en nyrebiopsi, som typisk vil vise akut tubulær interstitiel nefritis, er sjældent på-krævet.

Diagnosen stilles serologisk og/eller med polymerasekædereaktionstest på blod eller urin. Den serologiske metode til påvisning af Hantavirus -infektion er baseret på ELISA, hvor man påviser immunglobulin (Ig)M- og IgG-antistoffer mod Hantavirus i serum. Både IgM- og IgG-antistoffer kan påvises inden for 2-8 dage efter sygdomsdebut, og IgM-niveauet vil hos de fleste patienter blive negativt efter 2-5 måneder.

Blandt differentialdiagnoser skal man overveje akut abdomen, leptospirose, bakteriel sepsis, noninfektiøs akut interstitiel nefritis (typisk medikamentelt induceret), hæmolytisk-uræmisk syndrom og hurtigt progredierende glomerulonefritis.

BEHANDLING

Der findes ikke en specifik behandling. Terapien er symptomatisk og støttende i form af væske (altid med hensyn til patientens hydreringstatus, diurese og nyrefunktion) samt evt. hæmodialyse. Et typisk forløb kræver kun 3-4 hæmodialysebehandlinger.

I et prospektivt dobbeltblindet kinesisk studie fra starten af 1990'erne med 242 patienter påviste man, at hvis der tidligt blev administreret ribavirin, kunne mortaliteten reduceres hos patienter med HFRS [27]. Dette er understøttet af resultaterne af et mindre studie fra Korea, hvor man evaluerede 34 patienter, der havde HFRS og blev behandlet med intravenøst givet ribavirin. Kun 3% fik oliguri, og ingen fik dialyse, mens man i historiske kohortedata har rapporteret om oliguri- og dialyserater på hhv. 39-69% og 40% [28]. I et andet ribavirinstudie med patienter med HCPS i mere fremskreden sygdomstadie blev der ikke påvist nogen klinisk effekt, hvilket kunne tyde på, at effekten er afhængig af, at behandlingen påbegyndes tidligt i forløbet [28].

Endelig findes der kasuistiske rapporter om steroiders virkning ved Hantavirus -infektion, men der savnes en systematisk evaluering af denne terapi.

FOREBYGGELSE

Man bør undgå områder, hvor der bor gnavere i store mængder, og holde beboede områder fri for gnavere (f.eks. ved at tillukke musenes indgangshuller i beboelses- og staldbygninger, reducere gnavernes adgang til føde og vand samt undgå, at de får mulighed for at bygge rede). Det er velbeskrevet, at rengøring af udendørsarealer eller huse tæt på skovområder, ligesom skovaktiviteter, øger risikoen for smitte, og man bør tage passende sikkerhedsforanstaltninger (bruge gummihandsker, undgå at ophvirvle og indånde støv og vande inficerede områder med desinfektionsmiddel).

Der findes en formalininaktiveret HTNV-vaccine, Hantavax, som er kommercialiseret i Korea. Denne er fundet at inducere højtitret IgG-specifikke og neutraliserende antistoffer, men titrene faldt betydeligt efter nogle måneder, og booster gav ingen effektiv respons. Hantavax giver en beskyttelse mod klinisk sygdom på ca. 30% [29]. Andre vaccinetyper er under udvikling, men for tiden er der ingen vaccine mod PUUV eller de andre virusarter.

Hantavirus er også betragtet som et potentielt biologisk våben i forbindelse med terrorisme [30].

Summary

Hantavirus infection as the cause of haemorrhagic fever with renal syndrome

Ugeskr Læger 2012;174(44):2710-2714

HantavirusN> is an RNA virus that can cause potentially fatal pulmonary and renal diseases in humans. Infections with Hantaviruses occur through inhalation of aerosol from rodent faeces, urine or saliva. The predominant virus type in Denmark is the Puumala virus, which causes the mildest form of haemorrhagic fever with renal syndrome, the so-called nephropathia epidemica (NE) with good prognosis (mortality 0.1-0.4%). The incidence of Hantavirus -infection in Denmark is about ten cases a year. The diagnosis of Hantavirus -infection is based on serology and/or polymerase chain reaction in blood or urine.

Belén Redal-Baigorri, Nefrologisk Afdeling, Roskilde Sygehus, Køgevej 7-13, 4000 Roskilde. E-mail: belenredal@hotmail.com

ANTAGET: 14. juni 2012

FØRST PÅ NETTET:13. august 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

TAKSIGELSE: Tina Vasehus Madsen takkes for gennemlæsning af manuskriptet.