Har indtagelse af syrepumpehæmmer betydning for vurderingen af Lundh-test?

Introduktion: Formålet med dette studie var at evaluere effekten af syresekretionshæmning på den postprandiale pancreassekretion.

Materiale og metode: Femten raske forsøgspersoner og syv patienter med kronisk pancreatitis gennemførte en randomiseret, dobbeltblind overkrydsningsundersøgelse af den eksokrine pancreasfunktion efter indtagelse af henholdsvis 80 mg placebo og omeprazol dagligt i tre dage. Pancreasfunktionen blev vurderet ved en måltidstest (Lundh-test) med måling af pancreasamylase i duodenalaspirat. Desuden bestemtes pH i duodenalsekretet samt cholecystokinin og sekretin i plasma.

Resultat: Indtagelse af omeprazol medførte som ventet højere intraduodenalt pH, men ingen signifikant ændring i koncentrationen af pancreasamylase i duodenalaspirat. Ingen personer skiftede fra kategorien pancreasinsufficiens til normal eller omvendt. Bortset fra pancreasinsufficiente patienter, hvor P-sekretin var lavere efter omeprazol, havde syresekretionshæmning ingen effekt på koncentrationen af cholecystokinin eller sekretin i plasma.

Diskussion: Hæmning af ventriklens syresekretion med omeprazol i høj dosis ændrer ikke postprandial koncentration af pancreasamylase i duodenum og ændrer således ikke resultatet af pancreasfunktionstesten.

Måling af alpha-amylase-aktivitet i duodenalsekret efter et standardmåltid er en klassisk undersøgelsesmetode, der anvendes ved mistanke om eksokrin pancreasinsufficiens. Undersøgelsen benævnes Lundh-test (1-4). Metoden er dog sårbar, idet enzymet amylase inaktiveres i surt miljø med pH mindre end ca. 5 (5, 6). En sådan surhedsgrad ses, hvis tilblandingen af ventrikelsekret til duodenalsekret er meget stor, eller hvis man fejlplacerer duodenalsonden og periodisk ophenter ventrikelsekret. Problemer med fejlplaceringer løses let ved hjælp af kontrol af sondens beliggenhed. Vanskeligere er det at løse pH-problemer pga. stor og hurtig tilblanding af ventrikelsekret til duodenalsekret. Endvidere kan pancreasinsufficiens resultere i nedsat bicarbonatproduktion, og dermed lavere pH.

En løsning på pH-problemet kunne være at neutralisere ventrikelsekretet. Omeprazol giver mulighed for en sådan neutralisation (7). Hos mennesket har man imidlertid intet klart billede af, hvorvidt hæmning af ventriklens HCl indvirker på pancreasenzymsekretionen (8).

Pancreas' væsentligste eksokrine sekretionsprodukter er bicarbonat og fordøjelsesenzymer. Af sidstnævnte benyttes pancreasamylase som mål for den eksokrine funktion. Enzymsekretionen stimuleres ved en kombination af nervøse og hormonale mekanismer, hvoraf hormonet cholecystokinin (CCK) formentlig er det vigtigste. De vigtigste stimuli for hormonfrigørelse er fedt, aminosyrer og i mindre grad lavt pH i duodenum. Bicarbonatsekretion stimuleres ligesom enzymsekretion ved såvel nervøse som hormonale mekanismer, hvoraf sekretin er den vigtigste. Sekretin frigøres fra duodenalslimhinden, når pH i duodenum falder. Mens det er generelt accepteret, at den sekretinstimulerede bicarbonatsekretion øges synergistisk af CCK, er det usikkert, om den hormonelt og nervøst stimulerede enzymsekretion kan øges af sekretin. Det er derfor usikkert, om HCl fra ventrikelsaft, enten via sekretin eller af anden vej, kan fungere som stimulator for sekretion af enzymer fra pancreas.

Et andet aspekt er, at en del af de patienter, der i dagligdagen henvises til Lundh-test på mistanke om pancreasinsufficiens, tillige har dyspepsi, og at en stor del af patienter med dyspepsi indtager syrepumpehæmmere, hvad der teoretisk set kan interferere med vurdering af Lundh-testen.

Formålet med nærværende studie var at undersøge betydningen af ventriklens syresekretion for pancreas' eksokrine enzymsekretion.

Materialer og metoder

Femten raske og syv pancreasinsufficiente personer blev undersøgt med Lundh-test i et dobbeltblindt, placebokontrolleret overkrydsningsdesign.

Af de 15 raske personer var 12 mænd. Medianalder 24 år (spændvidde: 21-29 år), medianvægt 70 kg (spændvidde: 56-125 kg) og medianhøjde 175 cm (spændvidde: 158-190 cm). Mediantiden mellem undersøgelserne var 24 dage (spændvidde: 14-46 dage).

Af de syv personer med kronisk pancreatitis var fire mænd. Medianalder var 48 år (spændvidde: 23-52 år), medianvægt var 69 kg (spændvidde: 40-100 kg) og medianhøjde 170 cm (spændvidde: 157-188 cm). Mediantiden mellem undersøgelserne var 19 dage (spændvidde: 14-26 dage).

Pancreasinsufficiente patienter er personer, der tidligere ved Lundh-test har fået påvist nedsat eksokrin pancreasfunktion.

Der blev udleveret en nummereret pakning med seks kapsler (40 mg omeprazol- eller placebokapsler). Forsøgspersonen indtog to kapsler kl. 8.00 de to dage op til undersøgelsen og to kapsler to timer før undersøgelsen. Maksimal plasmakoncentration af omeprazol ses efter 1-3 timer (T 1/2= 0,5-3 timer). Syresekretionen er påvirket i 3-6 dage. Der var altid minimum 14 dage mellem første og anden undersøgelse af samme person.

Under gennemlysning blev der nedlagt sonde via næsen til Treitz' ligament. Desuden blev etableret i.v. adgang til blodprøvetagning til sekretin- og CCK-bestemmelse. Udgangsværdier blev målt før måltidsstimulationen; pH blev målt i duodenalaspirat. Herefter blev standardmåltidet indtaget. Måltidet bestod af Babymin A, der blev doseret på baggrund af personens højde og vægt. 100 ml Babymin A indeholder 1,7 g protein og 3,2 g vegetabilsk fedt samt 0,2 g mælkefedt. For at sikre, at måltidet blev homogent fordelt i ventrikelindholdet, gennemførte patienterne lejeskift før aspirationerne fra duodenum påbegyndtes, og ventrikelindholdet blev blandet under undersøgelsen vha. intermitterende aspiration og injektion. Duodenalindhold blev aspireret i fire 20-minutters-perioder, og aspiratvolumen, pH og amylasekoncentration bestemtes i hver portion. Koncentrationen af CCK og sekretin i plasma blev målt til tiden 0, 20, 40 og 60 minutter.

CCK og sekretin blev målt ved radioimmunanalyse (9, 10), pancreasamylase blev analyseret på COBAS MIRA (11), og pH blev målt med indikatorpapir.

Der er udført Friedmans test (two-way analysis of variance by ranks) for at teste for ændring over tid samt Wilcoxons test (matched pairs signed rank sum test) for at teste for forskel mellem placebo- og omeprazolindgift hos henholdsvis raske og pancreasinsufficiente forsøgspersoner. Wilcoxon-Mann-Whitney test er udført for at sammenligne resultater fra pancreasinsufficiente og raske forsøgspersoner. Signifikansniveau p<0,05 er anvendt i alle test.

Resultater

De beregnede gennemsnit (og SEM) for duodenalt pH og amylasekoncentration samt koncentrationen af sek retin og CCK i plasma fremgår af Tabel 1 .

Indtagelse af omeprazol medførte signifikant højere intraduodenalt pH, men ingen signifikant ændring i koncentrationen af pancreasamylase i duodenalaspirat. Ingen personer skiftede fra kategorien pancreasinsufficiens til normal eller omvendt. Bortset fra pancreasinsufficiente patienter, hvor P-sekretin var lavere efter omeprazol, havde syresekretionshæmning ingen effekt på koncentrationen af CCK eller sekretin i plasma (Tabel 1).

Diskussion

Duodenalt pH var forventeligt signifikant højest efter omeprazolbehandling. Der var ingen forskel i pH mellem raske og pancreasinsufficiente, hverken under omeprazol- eller placebobehandling. Dette er i overensstemmelse med tidligere målinger af duodenalt pH hos pancreasinsufficiente (12).

Sekretin frigøres under påvirkning af syre (fornødent pH mellem 2 og 5 (13-15)). Hos raske var der tendens til, at sekretinniveauet lå højest under placebobehandling, og hos pancreasinsufficiente var niveauet signifikant højest under placebobehandling. Pancreasinsufficientes sekretinværdier fandtes at ligge højere end raskes under såvel omeprazol- som placebobehandling. Dette højere sekretinniveau hos de insufficiente kan skyldes nedsat pankreatisk bicarbonatsekretion førende til nedsat neutralisering af syre i duodenum. For såvel raske som insufficiente sås signifikant faldende postprandial sekretinkoncentration under medicinering med omeprazol. Under placebobehandling sås ingen postprandial forskel. Den faldende tendens under omeprazolmedicinering kan søges forklaret ved, at den nødvendige surhedsgrad for sekretinfrigivelse ikke opretholdes, når måltidets fortyndende og neutraliserende effekt når duodenum og jejunum.

For alle omeprazolbehandlede og for raske placebobehandlede sås den højeste gennemsnitlige sekretinkoncentration til tiden 0. De syge adskilte sig under placebobehandling herfra, idet koncentrationen til tiden 0 var større end til tiden 20 og 40 men ikke 60. Dette kan igen ses som et udtryk for, at ventrikelindhold »fortynder« duodenalindholdet. Når måltidet ikke længere udgør så stor en del af det indløbne ventrikelindhold, ses igen en sekretinstimulation.

CCK frigives under påvirkning af proteinnedbrydningsprodukter og fedtstoffer og i mindre grad under påvirkning af HCl. Den eneste forskel i stimulus for CCK-frigørelse mellem omeprazolbehandlede og placebobehandlede er HCl-koncentration. Der forventes derfor ingen forskel mellem CCK-koncentrationerne efter omeprazol- og placebobehandling, hvilket studiet verificerer. Der sås under såvel omeprazol- som placebobehandling en signifikant stigning i CCK-koncentrationen umiddelbart efter måltidsindgift. Raske havde en CCK-basisværdi på lidt under 0,5 pmol/l, der efter Babymin A-måltid steg til knap 1,5 pmol/l med såvel omeprazol som placebo. Stigningen fortsatte i ca. 40 min, hvorefter koncentrationen stagnerede eller faldt. Samme mønster blev fundet hos de pancreasinsufficiente, om end CCK-værdierne her tenderede mod at ligge lidt højere end hos de raske. Mønstret sås med såvel omeprazol som placebo, idet der hos de insufficiente i begge grupper sås en basisværdi på ca. 1 pmol/l, der umiddelbart efter måltid steg til ca. 2 pmol/l.

Sekretionen af amylase tages i denne undersøgelse som udtryk for pancreas' eksokrine enzymsekretion (16). Da pancreasinsufficiente har fået diagnosen og er inkluderet efter en tidligere subnormal Lundh-test, er det forventeligt, at de har væsentlig lavere amylaseværdier end de raske. Svær pancreasinsufficiens resulterer i nedsat bicarbonatproduktion og måske dermed lavere pH, der i sig selv vil kunne reducere den målte enzymkoncentration. Dette kan ikke bekræftes af dette studie. Forklaringen på den nedsatte amylaseaktivitet må herefter findes i et regulært sekretionsfald.

I begge grupper sås signifikant forskel i duodenalt pH mellem omeprazol og placebo. For begge grupper gælder, at pH i duodenum under placebobehandling faldt ned i intervallet 5 til 6, mens pH i duodenum til hver en tid holdt sig over 6 under medicinering med omeprazol. pH-fald til mellem 5 og 6 burde give aktivitetsfald af amylase på ca. 20% pga. degradering (17). Aktivitetsfaldet gav sig dog ikke signifikant til kende. Dette formentlig fordi det forventede fald på ca. 20% var beskedent, samt fordi pH kun var <5,5 i mindre end halvdelen af målingerne. En anden årsag til, at pH-faldet ikke resulterede i lavere amylaseværdier, kunne være, at aktivitetstabet som følge af det sure miljø modsvaredes af en HCl-medieret stimulation af den pankreatiske enzymsekretion (18, 19).

Af resultaterne i dette studie følger, at omeprazol kan anvendes til at inhibere ventriklens HCl-produktion i studier af pancreas' eksokrine enzymsekretion. Men er dette anbefalelsesværdigt?

Rationalet skulle være at undgå »falsk« lave amylasesvar som følge af degradering pga. lavt pH. Gennem dobbeltundersøgelse af 22 personer finder dette studie ingen forskel i amylaseværdier efter omeprazolindgift. Mange »falsk« lave værdier, grundet syre, ville have medført højere amylaseværdier under omeprazol end under placebo. Dette »mønster« blev ikke fundet, måske fordi der ikke forekom nogen syrebetingede »falske« værdier.

Konklusion

Hæmning af ventriklens syresekretion med omeprazol ændrer ikke resultatet af en Lundh-test.

Frank Damborg, Blekingevej 3, DK-5500 Middelfart.

Antaget den 11. februar 2002.

Odense Universitetshospital, medicinsk gastroenterologisk afdeling S.

1. Lundh G. Pancreatic exocrine function in neoplastic and inflammatory disease; a simple and reliable new test. Gastroenterology 1962; 42: 275-80.
2. Lundh G. Diagnostic investigation of the external pancreatic secretion. Bull Soc Int Chir 1965; 24: 170-7.
3. Thaysen EH, Mullertz S, Worning H, Bang HO. Amylase concentration of duode nal aspirates after stimulation of the pancreas by a standard meal. Gastroenterology 1964; 46: 23-31.
4. Hartley RG, Gambill EE, Engstrom GW, Summerskill WHJ. Pancreatic exocrine function. Am J Dig Dis 1966; 11: 27-39.
5. Worning H, Mullertz S. pH and pancreatic enzymes in the human duodenum during digestion of a standard meal. Scand J Gastroenterol 1966; 1: 268-83.
6. Zieve L, Mulfort B, McHale A. Secretion of pancreatic enzymes II. Am J Dig Dis 1966; 11: 685-94.
7. Sharma BK, Walt RP, Pounder RE, Gomes MDFA, Wood EC, Logan LH. Optimal dose of oral omeprazole for maximal 24 hour decrease of intragastric acidity. Gut 1984; 25: 957-64.
8. Katschinski M, Dittmar F, Wank U, Arnold R, Adler G. Effect of omeprazole and ranitidine on human exocrine pancreatic secretion. Eur J Gastroenterol 1991; 3: 641-7.
9. Cantor P. Evaluation of a radioimmunoassay for cholecystokinin in human plasma. Scand J Clin Lab Invest 1986; 46: 213-21.
10. Schaffalitzky de Muckadell OB, Fahrenkrug J. Radioimmunoassay of secretin in plasma. Scand J Clin Lab Invest 1977; 37: 155-62.
11. Junge W, Troge B, Klein G, Poppe W, Gerber M. Evaluation of a new assay for pancreatic amylase. Clin Biochem 1989; 22: 109-14.
12. Worning H, Mullertz S, Thaysen EH, Bang HO. pH and concentration of pancreatic enzymes in aspirates from the human duodenum during digestion of a standard meal in patients with pancreatic diseases. Scand J Gastroenterol 1968; 3: 83-90.
13. Chey WY, Lee YH, Hendricks JG, Rhodes RA, Tai HH. Plasma secretin concentrations in fasting and postprandial state in man. Am J Dig Dis 1978; 23: 891-8.
14. Christ A, Weth B, Hildebrandt P, Gyr K, Stadler GA, Beglinger C. Human secretin. Biologic effects and plasma kinetics in humans. Gastroenterology 1988; 94: 311-6.
15. Fahrenkrug J, Schaffalitzky de Muckadell OB, Rune SJ. pH threshold for release of secretin in normal subjects and in patients with duodenal ulcer and patients with chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol 1978; 13: 177-86.
16. Barry RE. Testing pancreatic exocrine function. J R Soc Med 1985; 78: 342-3.
17. Damborg F. Betydningen af ventriklens syresekretion for pancreasenzymsekretionen hos henholdsvis raske og pancreasinsufficiente patienter (diplomafhandling). Odense Universitet, 1996.
18. Konturek SJ, Krzyzek E, Bilski J. The importance of gastric secretion in the feedback control of interdigestive and postprandial pancreatic secretion in rats. Regul Pept 1991; 36: 85-97.
19. Singer MV, Solomon TE, Rammert H, Caspary F, Niebel W, Goebell H et al. Effects of atropine on pancreatic response to HCl and secretin. Am J Physiol 1981; 240: G376-80.