Helbredsrelateret livskvalitet ved kræft

I denne artikel gennemgås metoder, erfaringer og resultater fra livskvalitetsforskningen på kræftområdet, og der opstilles anbefalinger. Forskningen har omfattet deskriptive undersøgelser, endemål i kliniske undersøgelser, prognostiske studier og klinisk anvendelse af livskvalitetsskemaer. Der vurderes at være behov for yderligere livskvalitetsundersøgelser ved alle kræftformer og -behandlinger, men de bør kun foretages, når de tilstrækkelige resurser er til stede, da kun velgennemførte studier er af værdi.

Både kræft og behandlingen af kræft i form af bl.a. kirurgi, kemoterapi og strålebehandling kan påvirke mange sider af patientens liv.

Forskningen i helbredsrelateret livskvalitet (HRLK) inden for kræft har haft en række forskellige formål. I deskriptive undersøgelser har man belyst, hvordan livskvaliteten påvirkes af forskellige kræftformer og behandlinger. I klinisk kontrollerede undersøgelser har livskvalitetsmålinger enten været et supplement til de »objektive variable« (typisk overlevelse eller tumorrespons) eller - noget sjældnere - været anvendt som primære endemål. I prognostiske undersøgelser har man testet livskvalitetsvariable som prædiktorer for recidiv og overlevelse. I undersøgelser i klinisk praksis har man belyst, om livskvalitetsspørgeskemaer kan bruges til at tilføre læge-patient-kontakten informationer, der fører til gevinster for patienten.

Denne artikel har til formål at gennemgå metoder, erfaringer og resultater ved måling af HRLK på kræftområdet.

Metoder til måling af livskvalitet i kræftbehandlingen

Der er anvendt flere hundrede forskellige spørgeskemaer i kræftundersøgelser, men de to mest udbredte er hhv. European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 [1, 2], som er mest udbredt i Europa, og Functional Assessment of Cancer Therapy Scale (FACT-G) [3], der mest er anvendt i USA. Disse skemaer beskrives nærmere nedenfor. Andre meget anvendte spørgeskemaer udviklet til kræftpatienter er Functional Living Index-Cancer (FLIC) [4], Quality of Life Index (QLI) [5] og Rotterdam Symptom Checklist (RSCL) [6]. Desuden anvendes der mere specifikke spørgeskemaer, f.eks. Hospital Anxiety and Depression Scale [7]. Til undersøgelser af langtidsoverlevere anvendes der ofte det generelle spørgeskema SF-36 [8], hvormed man måler fysisk og psykisk helbred og begrænsninger.

Både EORTC QLQ-C30 og FACT-G udgøres af en fast »kerne« af generelle spørgsmål, der kan suppleres med diagnose- og symptomspecifikke moduler [9]. Således anvendes der f.eks. ved lungekræft et grundskema og det tilhørende lungekræftmodul.

EORTC QLQ-C30 og modulerne er udviklet og valideret af den europæiske kræftforskningsorganisation (EORTC)'s Quality of Life Group [1, 9]. Der er scoringsprogrammer [2] og officielle oversættelser til 81 sprog [10-12]. Til palliativ indsats er der en forkortet udgave, som består af 15 af spørgsmålene [13].

FACT-G blev udviklet af David Cellas gruppe i USA, og der er tilsvarende udviklet scoringsvejledninger og foretaget oversættelser til mange sprog [14]. En sammenligning af de to spørgeskemaer (Tabel 1 ) viser, at de overordnet dækker nogenlunde de samme emner. Der er dog betydelige forskelle i struktur og indhold. De 30 spørgsmål i EORTC QLQ-C30 analyseres som 15 skalaer (ni multi-itemskaler, seks spørgsmål analyseres enkeltvis), mens de 27 spørgsmål i FACT-G samles i kun fire skalaer. Der dannes således henholdsvis 15 og fire variable. Dette illustrerer en forskel: EORTC QLQ-C30 kan ses som »klinisk«, idet der dannes separate scorer for forskellige symptomer og problemer, mens der er et mere overordnet perspektiv i analysemodellen bag FACT-G. Med FACT-G producerer man ikke resultater for enkelte symptomer, men går mere ind i psykiske og eksistentielle reaktioner (f.eks. tab af håb i kampen mod sygdommen).

Erfaringer med måling af livskvalitet i kræftbehandlingen

Et passende spørgeskema er et nødvendigt, men ikke tilstrækkeligt grundlag for succesfuld gennemførelse af en livskvalitetsundersøgelse. Der er i de seneste 15-20 år opsamlet omfattende erfaringer med gennemførelse af livskvalitetsundersøgelser som led i klinisk kontrollerede undersøgelser ved kræft. Erfaringerne er beskrevet af bl.a. EORTC, der har haft livskvalitetsstudier med i en betydelig del af sine randomiserede undersøgelser [10, 15], af en arbejdsgruppe nedsat af det amerikanske National Cancer Institute (NCI), Cancer Outcomes Measurement Working Group (COMWG) [16, 17] og i et temanummer af Journal of Clinical Oncology [17].

Et bud på en meget kort sammenfatning lyder: »NCI's Cancer Outcomes Measurement Working Group (COMWG) med 35 medlemmer konkluderede efter gennemgang af flere hundrede publicerede studier at måling af HRLK i kliniske undersøgelser er gennemførlig, at den videnskabelige kvalitet er steget betydeligt, at forskningen kan give anvendelige resultater, og at den vil bidrage til beslutningsgrundlaget i kræftbehandlingen under visse forudsætninger (f.eks. at der ikke er nogen forskel i overlevelse, men en betydelig forskel i HRLK)« [15].

Nogle centrale temaer opsummeres og diskuteres i det følgende.

Hvornår skal helbredsrelateret livskvalitet indgå i en ny undersøgelse?

Der er to grundlæggende hensyn, der må afgøre, om der bør indgå en HRLK-komponent i en ny undersøgelse. Vigtigst er naturligvis relevansen, men det er også afgørende, om det er praktisk muligt at gennemføre undersøgelsen tilfredsstillende - er der ikke resurser, motivation og muligheder for at indsamle data af høj kvalitet, må man hellere lade være. Ellers kan resultatet blive spildte kræfter og demotivation, der kan skade fremtidig forskning.

Grupper som EORTC og de amerikanske grupper har i de seneste år udviklet forskellige systemer (komiteer mv.), der skal sikre faglig rådgivning om HRLK i nye undersøgelser, hvor det er relevant. Den canadiske National Cancer Institute's Clinical Trials Group var trendsætter på det område ved i 1989 at vedtage, at alle nye protokoller skulle beskrive de forventede livskvalitetskonsekvenser og redegøre for, hvor- for (eller hvorfor ikke), livskvalitetsundersøgelser ville indgå i protokollen. Endvidere oprettede man en livskvalitetsgruppe, som havde mindst en repræsentant i hver diagnosespecifik gruppe. Som følge af den politik har 92% af alle fase III-undersøgelser fra gruppen siden 1990 indeholdt livskvalitetsstudier [18].

I de øvrige grupper, der indgik i en overvejende amerikansk survey, lå andelen på mellem 5% og 50% [19].

Den videnskabelige relevans af HRLK må vurderes i forhold til den enkelte nye undersøgelse. Der er bred enighed om, at livskvalitetsstudier er relevante i stort set alle undersøgelser, der har til formål at lindre symptomer [17].

Er det primære formål at øge overlevelsen eller at opnå tumorremission, må det overvejes, om livskvalitetsdata vil kunne bidrage til tolkning af undersøgelsens resultater. I denne forbindelse skal relationen mellem »toksicitetsvurdering« (som hidtil er indgået i stort set alle kliniske kræftundersøgelser) og HRLK diskuteres.

Der er for nylig udviklet en patientbesvaret, computerbaseret udgave af Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE). Toksicitet har hidtil udelukkende været registreret af professionelle, hvilket har ført til fejl- og navnlig underrapportering [20]. Validiteten af resultaterne menes at kunne forøges betydeligt med patientrapportering [21]. I en leder i Journal of Clinical Oncology anbefales det, at dele af den traditionelle toksicitetsvurdering erstattes af obligatorisk patientbesvarelse af enten patientversionen af CTCAE- eller af HRLK-skemaer [21].

Praktiske erfaringer

Det væsentligste, praktiske problem i livskvalitetsundersøgelser har været manglende data, som skyldtes, at spørgeskemaer ikke blev uddelt eller ikke blev besvaret [10, 17, 22]. I de fleste undersøgelser er det en forudsætning for meningsfuld analyse, at der er en høj deltagelsesprocent og ikke mindst relativt komplette longitudinelle data. Der er dog klare tegn på forbedringer på dette område [10, 17, 22, 23]. Blandt løsningerne har været at gøre det obligatorisk for medvirkende centre at deltage i livskvalitetsundersøgelser [10] og i mere radikal form at gøre randomisering i en undersøgelse betinget af, at patienten har udfyldt et spørgeskema [18]. Andre væsentlige elementer er uddannelse og træning af samarbejdspartnere og forskningsmedarbejdere samt udvikling af overvågningssystemer, hvormed man kan identificere problemer (f.eks. at dataindsamling på visse centre ikke fungerer), så de kan korrigeres inden det er for sent [10, 18].

Et andet væsentligt problem har været, at livskvalitetsundersøgelser først er blevet planlagt, når de øvrige dele af en klinisk undersøgelse var ved at være fastlagt [24]. Det har betydet, at der ofte har været for dårlig tid til at udvælge de rette spørgsmål/spørgeskemaer, begrænsede muligheder for at tilrettelægge undersøgelsen, så livskvalitetsdataene blev af god kvalitet, og ofte ikke har været afsat separate resurser. De manglende resurser kan medføre, at der ikke er midler til at sikre hverken tilrettelæggelsen (herunder f.eks. pilotstudier, der sikrer, at de rette spørgsmål kommer med, at spørgsmålene fungerer, og at dataindsamlingsmetoden er realistisk), selve dataindsamlingen eller den ofte vanskelige analyse. Disse forhold er væsentlige årsager til, at mange livskvalitetsundersøgelser enten er blevet lukket undervejs eller har ført til suboptimale resultater [24].

I den omtalte survey af navnlig amerikanske grupper mente de fleste, at der var sket store forbedringer, så livskvalitetsstudierne nu i højere grad planlægges fra starten og integreres i designet [19, 25], og tilsvarende er der, som beskrevet, opbygget betydelige erfaringer med både dataindsamling og -analyse [10, 18, 19].

En række erfaringer er samlet i Tabel 2 .

Livskvalitetsundersøgelsers betydning i kliniske undersøgelser

Kræft er det område, hvor der er udført mest livskvalitetsforskning [26], og inden for kræft er brystkræft den mest udforskede diagnose. Det falder uden for denne artikels rammer at diskutere helt kræftområdets resultater, men som et relevant eksempel kan brystkræftforskningen nævnes, idet der i flere artikler er gjort status over de hidtidige resultater.

Ganz & Goodwin gennemgik litteraturen indtil juni 2000 [27, 28] og fandt 66 randomiserede undersøgelser, der indeholdt HRLK-studier. Heraf var 46 biomedicinske og 20 psykosociale interventioner.

Af de biomedicinsk fokuserede studier vedrørte de otte primær behandling, og i de fleste sammenlignede man mastektomi og tumorektomi. Der var ikke forskel i effektivitet, mens HRLK-resultaterne støttede indførelsen af tumorektomi. I syv undersøgelser af adjuverende behandling vurderedes det, at selv om der var forskelle i HRLK, havde det ikke nogen betydning for konklusionerne, idet HRLK var et sekundært endemål, og recidiv/overlevelsesdata blev tillagt større betydning. Det samme var gældende i 20 studier ved metastaserende brystkræft og i otte undersøgelser af symptomlindring. Omvendt vurderedes HRLK-resultaterne i de psykosociale undersøgelser (hvor HRLK ofte var et primært endemål) at have påvirket konklusionerne i 19 ud af 20 studier.

Der var således stor forskel på »nytteværdien« i de randomiserede undersøgelser, afhængigt af om der var tale om biomedicinsk eller psykosocial intervention. For de biomedicinske undersøgelser diskuterede forfatterne, om den manglende anvendelse af HRLK-data skyldtes metodologiske problemer, idet de gennemgåede undersøgelser har været de første erfaringer, der er gjort med HRLK-forskning.

En del af undersøgelserne var mere eller mindre mislykkede, hvilket har svækket mulighederne for at bruge resultaterne. Forfatterne anførte, at det var for tidligt at drage endelige konklusioner, men foreslog alligevel, at i undersøgelser af biomedicinske interventioner er HRLK først og fremmest af interesse, når man ikke forventer forskel i biologisk effekt. Samtidig understregede de, at der er andre vigtige anvendelser af HRLK-data, end som endemål i randomiserede undersøgelser: Disse anvendelser er f.eks. beskrivelse af patienternes oplevelser (herunder identifikation af langtidsvirkninger blandt kræftoverlevere), uddybende grundlag for information og behandlingsvalg, identifikation af risikogrupper (f.eks. ældre eller patienter med komorbiditet) og som prognostiske faktorer.

Mandelblatt et al gennemgik også brystkræftlitteraturen frem til 2000, men afgrænsede den bredere [29]. Deres hovedkonklusion vedrørende HRLK var samstemmende med ovenstående, at der var mange metodologiske problemer.

En vigtig begrænsning ved litteraturgennemgange som ovenstående er, at man ved hjælp af dem ikke kan vurdere betydningen af, at de patientoplevede konsekvenser af sygdomme og behandlinger er blevet kortlagt, hvilket utvivlsomt har ført til, at opmærksomheden på og dermed behandlingen af disse problemer er blevet forbedret.

Klinisk brug af helbredsrelateret livskvalitets-spørgeskemaer

HRLK-skemaer kan indgå i den kliniske kontakt mellem patient og læge. Rationalet er, at spørgeskemaerne kan øge lægens indsigt i patienternes situation og derved potentielt forbedre behandlingen og dermed lindringen af symptomer og problemer (se også [30]). Nogle resultater er positive, idet kommunikationen [31, 32] og måske også HRLK forbedres [32], mens andre resultater er skuffende [33]. Samlet er der næppe tvivl om, at der er et potentiale, men området er forskningsmæssigt uafklaret. På en international konference afholdt i 2007 kortlagde man behovet for fremtidig forskning [34].

Prognostisk betydning af HRLK

En lang række studier har vist, at HRLK-data har prognostisk betydning uafhængigt af kliniske og biologiske variable ved symptomgivende kræft [35-37]. Derimod er der modstridende resultater ved primær brystkræft [38], og det er uafklaret, om forskellighederne skyldes metodologiske problemer.

Diskussion

For en del år siden var der stor skepsis over for at integrere livskvalitetsundersøgelser i den kliniske kræftforskning, men den afløstes af begejstring og et ønske blandt nogle om, at alle undersøgelser skulle omfatte en livskvalitetsdel. Selv om det sidste - hvis resurserne både til indsamling og til kompetent analyse var til stede - formentlig i mange tilfælde ville give relevant information, så er der nu kommet en mere moden og afbalanceret vurdering: HRLK-undersøgelser er resursekrævende, og de bør kun udføres i de tilfælde, hvor det må formodes at være af størst værdi. Er der inden for de givne rammer ikke mulighed for at sikre, at det kan gøres ordentligt, skal man hellere lade være.

Gennemførelse af HRLK-undersøgelser kræver ekspertise i alle faser: ved vurderingen af, om der er noget at vinde ved at inkludere HRLK, ved udvælgelsen af spørgeskemaer, ved tilrettelæggelse og monitorering og ved analyser og rapportering. Går det galt i blot et af disse led, kan undersøgelsen være værdiløs, og resursespildet og den deraf følgende frustration kan føre til en generel skepsis over for fremtidige livskvalitetsundersøgelser.

Der foreligger nu en velbeskreven forskningsmetodologi, som kan være med til at sikre, at fremtidige undersøgelser udføres langt bedre, end det har været tilfældet i de første par årtier. Der er således grund til at forvente, at den fremtidige forskning vil få større kvalitet og gennemslagskraft end den hidtidige.

Der er derfor efter forfatterens mening grund til at søge at inkludere HRLK i en betydelig del af de undersøgelser, hvori man sammenligner behandlinger.

Er der - ud over sammenligningerne af behandlingsmetoder - behov for yderligere udforskning af kræftpatienters HRLK? Man kan vende spørgsmålet om, og i stedet tage stilling til følgende:

• Mange kræftrelaterede symptomer og problemer kan afhjælpes. Ved man tilstrækkeligt om patienternes symptomer og problemer til at sikre, at der tilrettelægges den bedst mulige forebyggelse og behandling? Lykkes det?

• Patienterne ønsker information om sygdom og behandling. Er der tilstrækkelig viden til at sikre, at de får fuld information om konsekvenser af behandlinger på kort og på langt sigt?

• Når der på et område er flere forskellige behandlingsmuligheder, er effekten af behandlingerne på patienternes livskvalitet da kendt, så de kan inddrages i beslutningstagning på oplyst grundlag?

• Stadig flere patienter overlever kræft: Er der hos helbredte kræftpatienter langtidsvirkninger, som kan pege på et behov for ændring af den forebyggende indsats, eller som kan lindres hos de patienter, der oplever dem?

• Kan systematisk brug af spørgeskemaer føre til øget problemafdækning med deraf følgende bedre lindring af symptomer og problemer?

Efter min vurdering er der inden for alle kræftsygdomme gode muligheder for at blive klogere på alle ovenstående spørgsmål. Så længe det er tilfældet, vil fortsat udforskning af livskvaliteten kunne medvirke til at hjælpe kræftpatienterne til et bedre liv.

Mogens Grønvold, Forskningsenheden, Palliativ Medicinsk Afdeling Region H, Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV. E-mail: mg02@bbh.regionh.dk

Antaget: 30. januar 2008

Interessekonflikter: Forfatteren har siden 1989 været medlem af EORTC Quality of Life Group, og har modtaget forskningsstøtte fra denne gruppe.

1. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85: 365-76.
2. Fayers PM, Aaronson N, Bjordal K et al. The EORTC QLQ-C30 Scoring Manual 3rd edition. Brussels: European Organization for Research and Treatment of Cancer; 2001.
3. Cella DF, Tulsky DS, Gray G et al. The functional assessment of cancer therapy scale: development and validation of the general measure. J Clin Oncol 1993;11:570-9.
4. Schipper H, Clinch J, McMurray A et al. Measuring the quality of life of cancer patients: the Functional Living Index-Cancer: development and validation. J Clin Oncol 1984;2:472-83.
5. Spitzer WO, Dobson AJ, Hall J et al. Measuring the quality of life of cancer patients. A concise QL-index for use by physicians. J Chron Dis 1981;34: 585-97.
6. de Haes JCJM, van Knippenberg FCE, Neijt JP. Measuring psychological and physical distress in cancer patients: structure and application of the Rotterdam Symptom Checklist. Br J Cancer 1990;62:1034-8.
7. Zigmond AS, Snaith RP. The Hospital Anxiety and Depression Scale. Acta Psychiatr Scand 1983;67:361-70.
8. Bjørner JB, Damsgaard MT, Watt T et al. Dansk manual til SF-36 - Et spørgeskema om helbredsstatus. København: Lif,1997.
9. Blazeby J, Sprangers M, Cull A et al. EORTC Quality of Life Group Guidelines for Developing Questionnaire Modules 3rd edition. Brussels: EORTC,2002:1-42.
10. Bottomley A, Aaronson NK. International perspective on health-related quality-of-life research in cancer clinical trials: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer experience. J Clin Oncol 2007;25: 5082-6.
11. Koller M, Aaronson NK, Blazeby J et al. Translation procedures for standardised quality of life questionnaires: The European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) approach. Eur J Cancer 2007;43:1810-20.
12. http://groups.eortc.be/qol /dec 2007.
13. Grønvold M, Petersen MA, Aaronson NK, et al. The development of the EORTC QLQ-C15-PAL: a shortened questionnaire for cancer patients in palliative care. Eur J Cancer 2006;42:55-64.
14. www.facit.org /dec 2007.
15. Fayers P, Bottomley A. Quality of life research within the EORTC - the EORTC QLQ-C30. Eur J Cancer 2002;38(suppl 4):125-33.
16. Lipscomb J, Gotay CC, Snyder C, red. Outcomes Assessment in Cancer: Measures, Methods, and Applications. Cambridge: Cambridge University Press, 2005.
17. Lipscomb J, Reeve BB, Clauser SB, et al. Patient-reported outcomes assessment in cancer trials: taking stock, moving forward. J Clin Oncol 2007;25: 5133-40.
18. Brundage M, Osoba D, Bezjak A et al. Lessons learned in the assessment of health-related quality of life: selected examples from the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25:5078-81.
19. Bruner DW, Bryan CJ, Aaronson N et al. Issues and challenges with integrating patient-reported outcomes in clinical trials supported by the National Cancer Institute-sponsored clinical trials networks. J Clin Oncol 2007;25: 5051-7.
20. Basch E, Iasonos A, Barz A, et al. Long-term toxicity monitoring via electronic patient-reported outcomes in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2007;25:5374-80.
21. Bruner DW. Should