Hemikonvulsivt hemiplegisk epileptisk syndrom

Hemikonvulsivt, hemiplegisk, epileptisk (HHE)-syndrom er en tilstand, som hos børn under fire år forårsages af et feberinduceret status epilepticus, hvilket medfører forskellige grader af hemiplegi og oftest senere epilepsi.

KLINIK

Der er ikke tal på forekomsten af HHE-syndromet, men incidensen er kraftigt faldende i den vestlige del af verden. Dette tilskrives et bedre sundhedssystem med bl.a. vaccinationer og hurtigere behandling af febrilt status epilepticus [1]. HHE-syndromet indgår i gruppen af akutte epileptiske encefalopatier, der er en samlet betegnelse for cerebral dysfunktion i forbindelse med epilepsi [2]. HHE-syndromet blev klinisk og elektroencefalografisk beskrevet for første gang af Gastaut et al i 1960 og er karakteriseret ved et langvarigt unilateralt krampeanfald, som er opstået i forbindelse med en feberepisode hos børn under fire år [3]. Anfaldet udvikler sig til et status epilepticus efterfulgt af hemiplegi ipsilateralt til kramperne. Hemiplegien vil være mere eller mindre permanent, initialt slap og senere spastisk [4].

Selve krampeanfaldet starter med enten rytmiske unilaterale kontraktioner eller bulbusdrejning. Iktalt ses der kontralateralt til kramperne forandringer på elektroencefalogram, visende høj amplitude, slow wave-aktivitet iblandet lav amplitude, hurtig aktivitet og rytmiske spikes, som postiktalt erstattes af udtalt dæmpning over den afficerede hemisfære evt. med fokale abnormiteter [5].

Neuroradiologisk kan man især med diffusionsvægtet (DW) MR-skanning påvise unilateralt cerebralt ødem i den akutte fase. Ødemet vil gradvist aftage og blive erstattet af cerebral hemiatrofi.

Efterfølgende ses epilepsi hos ca. tre fjerdedele af patienterne [5]. Epilepsien er ipsilateral til hemiplegien og typisk fokal, men kan udvikle sig til generaliserede epileptiske anfald. Epilepsien opstår efter et frit interval på uger til år efter det første anfald og betragtes som sequelae til den cerebrale skade.

Der foreligger ikke mange studier af kognitive sequelae hos patienter med HHE-syndrom, men der er fundet en tendens til diffus neuropsykologisk dysfunktion hos patienterne [1]. Et studie af Mirsattari et al viser, at patienter med venstresidig affektion har en tendens til reorganisering af den sproglige funktion til højre side. Lokalisation i højre hemisfære er forbundet med mindre kognitiv affektion [6]. I Toorn et al’s studie med sydafrikanske børn med HHE-syndrom fandt de intellektuelle forstyrrelser hos syv ud af otte patienter. Sværhedsgraden af forstyrrelserne korrelerede med sværhedsgraden af hemiplegien [1].

Encefalopatier kan især være forårsaget af vira som f.eks. influenzavirus eller humant herpesvirus 6 og 7, men kan også ses ved bakterielle infektioner [7, 8]. Dette kan også være den udløsende årsag ved HHE-syndromet, men i langt de fleste tilfælde findes der intet patologisk agens [4].

NEUROPATOLOGI OG RADIOLOGISKE FUND

De cerebrale forandringer, der karakteriserer HHE-syndromet, blev beskrevet histologisk i 1979 på baggrund af hemisfærer fra hemisfærektomerede patienter og hjerner fra to afdøde patienter. I de akutte tilfælde fandtes, ud over normal cerebrospinalvæske, ingen tegn til inflammation eller vaskulære læsioner. Derimod sås der diffus laminær neuronal nekrose og ødem i de kortikale lag 3 og 5. Forandringerne var unilaterale, men udbredt i hele den ene hemisfære inklusive hippocampus. Efter den akutte fase blev ødemet erstattet af atrofi med arvævsdannelse og neuronal demyelinisering [9].

Disse neuropatologiske fund stemmer overens med de radiologiske forandringer, der ses ved HHE-syndromet, og den karakteristiske progression over tid [10] gør det muligt at differentiere tilstanden fra andre cerebrale påvirkninger. Blandt andet kan læsionerne ikke forbindes med et bestemt forsyningsområde, hvilket udelukker vaskulære læsioner, der ellers er den typiske årsag til hemiplegi. I den akutte fase ses der nogle gange tegn på cerebralt ødem på CT [7, 10], men den bedste måde at påvise de akutte forandringer er ved DW MR-skanning, hvor ophobning af vand vil vise sig som hyperintense områder. Disse områder er i de tidlige stadier primært lokaliseret til den subkortikale hvide substans, men vil i løbet af en måneds tid være erstattet af progredierende unilateral cerebral atrofi (Figur 1) [11, 12].

ÆTIOLOGI OG PATOGENESE

På trods af at den kliniske, neuropatologiske og radiologiske præsentation af HHE-syndromet er velbeskrevet, er patogenesen ikke klarlagt. Det er således også uafklaret, hvorfor kun den ene hemisfære bliver ramt, ligesom det er tilfældet med den kroniske progressive halvsidige encefalitis med epilepsi kaldet
Rasmussens syndrom.

FEBER OG INFLAMMATORISK RESPONS

Feber er en nødvendig forudsætning for HHE-syndromet. Det inflammatoriske respons, herunder cytokiner, prostaglandiner og komplement, ser derimod ud til at spille en væsentlig rolle i initieringen af anfald og følgerne heraf – både i forbindelse med systemisk infektion og infektion i centralnervesystemet (CNS) [4]. Specielt har manipulation med interleukin (IL) 1ß i rotteforsøg vist sig at have en betydning i initiering af krampeanfald i forbindelse med feber [13].

På baggrund af påvisning af cytokiner i plasma efter krampeanfald, er der også mistanke om, at blod-hjerne-barrieren påvirkes, evt. af IL 1ß, hvilket medfører yderligere rekruttering af perifere inflammatoriske celler [14]. Hvis blod-hjerne-barrieren primært afficeres over den ene hemisfære kan det være årsagen til, at det kun er denne, der rammes. I forbindelse med inflammationen kan der opstå en ond cirkel, hvor inflammationen initierer et krampeanfald, der medfører en steril inflammation, som igen stimulerer til yderligere kramper og dermed risiko for udvikling af status epilepticus [4].

Den proinflammatoriske reaktion som en del af patogenesen bag den cerebrale påvirkning understøttes af Abe et al’s beskrivelse af et tilfælde hos en fire måneder gammel pige [15]. Den kliniske præsentation og MR-skanningerne stemte overens med HHE-syndromet. Der blev fundet positiv bloddyrkning med Pseudomonas aeruginosa, men ingen tegn på direkte bakteriel affektion af CNS. Det eneste positive fund i cerebrospinalvæsken var forhøjet IL-6-niveau, hvorfor hypotesen her også var, at den cerebrale affektion skyldes fokal produktion af proinflammatoriske cytokiner, hvilket medfører påvirkning af blod-hjerne-barrieren [15].

I forsøg med umodne rotter er det også påvist, at induktion af et forbigående inflammatorisk respons ved imitering af en viral eller bakteriel infektion permanent nedsætter krampetærsklen, medfører neurodegeneration i det limbiske system og giver neurologiske symptomer [16, 17]. At afvigende immunsystemrespons synes at være relateret til syndromet, understøttes af, at der er rapporteret om flere tilfælde hos børn med kongenit binyrebarksygdom [18, 19].

Som pendant til HHE, også med formodet inflammatorisk medieret epilepsi, skal nævnes syndromet fever-induced refractory epileptic encephalopathy in school-aged children. Også dette syndrom begynder hos raske børn og overgår til en kronisk fase, men med et bilateralt atrofisk MR-skanningsbillede [4].

HJERNENS MODNING

HHE-syndromet ses kun hos småbørn, og det er derfor nærliggende, at hjernens manglende modningsgrad er relateret til forløbet af sygdommen. Den cerebrale affektion i forbindelse med HHE-syndromet er unilateral og primært lokaliseret posteriort. Spredningen til den modsidige hemisfære kan tænkes at være forhindret af manglende funktionel udvikling af corpus callosum, der færdigudvikles gennem barnealderen. Den tidlige neokortikale modning af de parieto-occipitale områder stemmer også overens med skadernes placering og den aldersafhængige dysfunktion [4].

Hos voksne og større børn kan hippocampus fungere som forstærker af neokortikal excitabilitet. Forbindelsen mellem neokortex og hippocampus udvikles normalt efter det første leveår og beskytter dermed spædbarnet mod yderligere forstærkning af neokortikal hyperexcitabilitet. For tidlig udvikling af denne forbindelse kunne være en årsag til amplificering af excitabiliteten til et niveau, der fører til status epilepticus hos disse patienter [4].

BEHANDLING

Reduktionen af antallet af febersygdomme og den udbredte brug af benzodiazepiner til hurtig ophør af feberkramper har sandsynligvis været medvirkende til den faldende incidens af HHE-syndromet [4]. HHE-syndromet er en meget sjælden diagnose, og et fast behandlingsprogram er vanskeligt at fastlægge. Det er dog klart, at et febrilt status epilepticus skal behandles hurtigt og effektivt jf. den tidligere nævnte kaskadeudvikling. Drejer det sig om vedvarende halvsidige kramper, bør der om muligt foretages akut skanning. Hvis skanningen giver mistanke om HHE-syndrom kunne immunsuppressiv behandling overvejes, om end steroid og gammaglobulin synes at være uden effekt [4].

DISKUSSION

HHE-syndromet er blevet undersøgt og beskrevet, siden Gastaut et al afgrænsede det fra andre encefalopatier i 1960 [3].

På trods af dette er ætiologien stadig ikke fuldt afklaret, og med den kraftigt faldende incidens i veludviklede lande bygger den videre forskning på enkeltstående cases og forekomsten i ulande.

For at komme HHE-syndromets ætiologi og patogenese nærmere kræves der yderligere studier med mus, da mange af de forelagte hypoteser er baseret på undersøgelser af hippokampal sklerose efter febrile status epilepticus og ikke på den akutte tilstand [4]. En eventuel disposition til øget sårbarhed hos disse patienter kan muligvis også findes ved yderligere genetiske undersøgelser. Blandt andet har man fundet øget incidens af kombinationen af genetiske lidelser, som f.eks. kongenit adrenalt syndrom og encefalopatier i Japan, hvilket giver mistanke om, at tilstande, der normal har et godartet forløb, hos disponerede personer vil kunne medføre den dysregulerede inflammatoriske proces, der forudgår HHE-syndromet [18].

Ved identifikation af de cytokiner, der medvirker til udviklingen af status epilepticus samt tidlig billeddiagnostik til påvisning af det cytotoksiske ødem, kunne man muligvis bryde kramperne tidligere ved direkte inhibering af det inflammatoriske respons og derved mindske de cerebrale skader.

Korrespondance: Maiken Vestergaard.
E-mail: maikenvest@hotmail.com

Antaget: 8. oktober 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 22. december 2014

Interessekonflikter: ingen.