Herpes zoster: klinik, diagnostik og behandling

Herpes zoster (HZ) er et smertefuldt vesikulært udslæt lokaliseret til et dermatom. Postherpetisk neuralgi (PHN) er persisterende smerter tre måneder efter udslættets start. De senere år er der publiceret flere Cochrane- reviews og studier, der omhandler HZ og PHN. I studierne findes der evidens for, at tidlig behandling reducerer de akutte symptomer, at antiviral behandling og kortikosteroider afkorter det akutte sygdomsforløb, at opioider og antiepileptika har smertelindrende effekt ved akutte HZ-smerter, samt at tricykliske antidepressiva, opioider og antiepileptika er virksomme ved behandling af PHN.

Herpes zoster (HZ) er en sygdom, som de fleste danske læger kender til og støder på med jævne mellemrum. Imidlertid er der de seneste år publiceret ikke mindre end fem Cochrane-reviews samt flere inter-essante kliniske undersøgelser, der omhandler -behandlingen af postherpetisk neuralgi (PHN) og forebyggelsen af HZ med vaccination. I denne oversigtsartikel gennemgås de væsentligste nyheder. Forebyggelse af helvedesild med vaccination vil blive gennemgået i en separat artikel.

Materiale og metoder

Litteratur blev søgt i PubMed medical subject headings (MeSH)-databasen. MeSH-termen herpes zoster blev kombineret med følgende underrubrikker: epidemiology, diagnosis, transmission, therapy, complications eller morbidity. Kun artikler på engelsk og dansk blev medtaget. Derudover blev der søgt efter reviews , der indeholdt termen herpes zoster i The Cochrane Library. De inkluderede artikler er udvalgt efter klinisk relevans. Der blev lagt vægt på resultater fra Cochrane-reviews og store randomiserede kliniske undersøgelser.

Patogenese og forekomst

HZ er et smertefuldt, vesikulært udslæt, der normalt er lokaliseret til enkelte dermatomer. Sygdommen skyldes reaktivering af latent varicella-zoster-virus (VZV) i kranienervernes og rygmarvens sensoriske ganglier [1]. Infektionen er erhvervet under et tidligere udbrud af variceller. Under reaktiveringen bevæger virus sig fra gangliet via de sensoriske nervefibre til huden [1]. Smitte fra HZ-patienter kan være årsag til variceller, men aldrig initialt til HZ. Imidlertid er HZ langt mindre smitsomt end variceller, fordi smittespredningen ikke finder sted via luftvejene. Læsionerne er smitsomme, indtil de er skorpebelagte. Mekanismen bag reaktiveringen af VZV er ikke helt klarlagt, men aftagende cellulær immunitet er en betydende faktor [2].

Den rapporterede prævalens af HZ varierer, men 10 til 30% får HZ på et tidspunkt i deres liv [3, 4]. Der ses en øget incidens hos ældre, hos patienter, som er i immunsuppressivbehandling og hos patienter med erhvervede immundefekter [2, 5]. Således har omkring halvdelen af 85-årige har haft HZ [6]. HZ kan dog optræde i alle aldre, men symptomerne er mildere hos børn og unge, og komplikationer ses yderst sjældent i denne gruppe [4]. I en dansk undersøgelse af 1.207 personer > 50 år fandt man, at i gruppen af 50-65-årige havde 8,9% haft HZ. Den kumulerede incidens steg som ventet med alderen til 12,5% for 66-70 årige og til 16,0% i gruppen af personer på 71+ år [7]. Recidiv af HZ kan forekomme [8], men som hovedregel ikke ved samme dermatom.

Klinik og diagnose

I dagene inden den kutane eruption har patienterne typisk let feber og er generet af kløe, dysæstesi og brændende smerte i et område ved det berørte dermatom. Disse symptomer kan fejlagtigt tolkes som bl.a. galdestensanfald, nyresten, pleuritis eller myokardieinfarkt afhængig af smerternes lokalisation. I sjældne tilfælde ses zoster sine herpete, hvor smerterne ikke efterfølges af et udslæt. Mere end 95% af patienter over 50 år har akutte smerter, og 40% af disse har svære smerter [6].

På huden ses initialt et rødligt makulopapuløst eksantem. De enkelte elementer har en diameter på 3-5 mm, men kan smelte sammen og danne større sammenhængende områder (Figur 1 ). Hurtigt efter udvikles vesikler eller vesikopustler, som efter et par dage tørrer ind og bliver skorpebelagte. Elementerne udvikles forskudt, så der på samme tid forekommer maculae, papler, vesikler, pustler og skorper [8]. Når først udslættet med det karakteristiske udseende og distribution er til stede, kan diagnosen som regel stilles på baggrund af den kliniske præsentation [9]. Mulige differentialdiagnoser omfatter herpes simplex, dermatitis herpetiformis, impetigo, candidiasis, kontakteksem, autoimmune bulløse sygdomme og medikamentel reaktion [9]. I tvivlstilfælde kan diagnosen bekræftes ved at undersøge vesikelvæske for VZV. Polymerasekædereaktion (PCR) benyttes til at undersøge for VZV-specifikt DNA. Analysen, der udføres på flere mikrobiologiske afdelinger og Statens Serum Institut, har en specificitet og sensitivitet på over 90% [10]; alternativt kan der dyrkes eller undersøges for antigen. Fuld opheling ses ofte først efter fire uger, og sygdomsforløbet kan trække ud. Således har ca. 20% af patienterne fortsat smerter en måned efter udslættets start [11].

Komplikationer

De fleste eksperter er enige om, at smerter tre til fire måneder efter udslættets start definerer gruppen af patienter med egentlig PHN [2, 12]. Risikofaktorer for PHN er høj alder, svære akutte smerter, prodromale symptomer og størrelsen på udslættet [13, 14]. Grundet variationer i klassificeringen af PHN er incidensen usikker, men 10-18% af HZ-patienter udvikler PHN [12, 15]. PHN ses praktisk taget kun hos personer over 50 år. Hos størstedelen svinder smerterne i løbet af måneder, men ca. 5% af HZ-patienterne har behandlingskrævende smerter i mere end et år [11].

Herpes zoster ophthalmicus udgør 10-20% af alle HZ-tilfælde og skyldes reaktivering af VZV i ganglie til første trigeminusgren (Figur 2 ). Hvis ramus nasociliaris er ramt, kan hele øjet blive involveret, hvilket medfører keratitis og arvævsdannelse med deraf følgende synstab. Et tidligt tegn på dette er vesikler på næsetip eller næserod (Hutchinsons tegn) [9].

Ved herpes zoster oticus (Ramsay-Hunts syndrom), der skyldes affektion af den sensoriske gren af nervus facialis, ses udslættet i den ydre øregang og evt. på tungen. Udslettet kan være ledsaget af hørenedsættelse, facial isparese, tinnitus og vertigo [16].

Dissemineret HZ er sjælden, men kan forekomme hos immunsupprimerede patienter. Normalt er den initiale præsentation dermatomal efterfulgt af et generaliseret varicellalignende billede. Disseminerin-

gen kan, som det er tilfældet for variceller, inddrage andre organsystemer. Mortaliteten ved visceral disseminering er 5-15%, især pga. pneumoni [17]. Bakte-

riel superinfektion med Staphylococcus aureus eller Streptococcus pyogenes, arvævsdannelse og postinflammatorisk hyperpigmentering er hyppigt forekommende komplikationer [8].

Reaktiv involvering af centralnervesystemet (CNS) ses både under og efter HZ-udslættet. Patien-terne har lette eller ingen tegn på meningeal irritation. I spinalvæsken ses typisk lymfocytær pleocytose og et let forhøjet proteinniveau. Symptomerne svinder spontant uden behandling. En sjælden og alvorlig CNS-komplikation er akut eller kronisk meningoencefalitis, hvor virus og intratekal antistofsyntese ofte kan påvises i spinalvæsken. Andre mulige neurologiske komplikationer er myelitis, polyradiculitis og som beskrevet pareser af hjernenerver og perifere nerver (Figur 2) [8, 9]. Derudover forekommer kontralateral hemiparese betinget af vaskulitis i uger til måneder efter zoster.

Behandling

Dosering og almindelige bivirkninger af medikamenter, som anvendes til behandling af HZ og PHN, er anført i Tabel 1 .

Antivirale medikamenter

Aciclovir, famciclovir og valaciclovir er alle nucleosidanaloger, som inhiberer replikationen af VZV. Aciclovir har højere affinitet til herpes simplex-virus end til VZV-tymidinkinasen, enzymet der omdanner aciclovir til en virostatisk nucleosidanalog. Derfor er aciclovirs antivirale aktivitet større mod herpes simplex-virus end mod VZV [18], hvilket medfører, at dosering af aciclovir er fire gange højere ved behandling af HZ end ved behandling af herpes simplex. Aciclovirs dårlige biotilgængelighed og korte halveringstid nødvendiggør dosering med korte intervaller (fem gange dagligt). Valaciclovir og famciclovir er prodrugs , som i mave-tarm-kanalen omdannes til henholdsvis acyclovir og penciclovir. Biotilgængeligheden af valaviclovir og famciclovir er 3-5 gange større end aciclovirs, derfor kan de gives med længere doseringsintervaller (tre gange dagligt). Famciclovir og valaciclovir er 10-20 gange dyrere end aciclovir. Patentet på valaciclovir udløber i 2009, og som følge deraf forventes prisen at blive lavere. Dermed vil valaciclovir være at foretrække grundet den bedre biotilgængelighed og det længere doseringsinterval.

Indikationerne for antiviral behandling er angivet i tekstboksen. Alle tre præparater givet op til 72 timer efter udslættets fremkomst mindsker virusudskillelsen, fremmer opheling af udslættet og reducerer varigheden og sværhedsgraden af de akutte smerter [9]. Der ikke er fundet forskel mellem famciclovirs og aciclovirs effekt vurderet på smerteophør og tiden til skorpedannelse, men valaciclovir er fundet at lindre smerterne hurtigere end aciclovir [19].

Den forebyggende effekt af antiviral behandling af HZ på incidensen af PHN er mere beskeden. Et Cochrane-review , der blev publiceret i 2009, identificerede 20 studier om emnet, hvoraf seks med i alt 1.211 deltagere blev inkluderet i metaanalysen [20]. Hverken aciclovir eller famciclovir resulterede i en signifikant reduktion i incidensen af PNH. Dog var varigheden af smerter efter udslættets opheling halvt så lang og dermed signifikant lavere i gruppen, som blev behandlet med famciclovir inden for 72 timer efter HZ udbruddets start sammenlignet med placebogruppen [21]. I to tidligere metaanalyser har man fundet signifikant færre tilfælde af efterfølgende PHN blandt HZ-patienter, der blev behandlet med aciclovir [22, 23].

Behandlingslængden er syv dage uafhængigt af præparatvalg. Der er ikke evidens for at forlænge behandlingen [24]. Grænsen for behandlingsstart på 72 timer efter udslættets debut er delvist arbitrær. Det vides ikke, om behandling, som indledes efter tre døgn, har effekt. Behandling efter 72 timer kan overvejes, hvis der på dette tidspunkt stadig fremkommer nye elementer, eller hvis der er risiko for alvorlige komplikationer.

Patienter under 50 år har næppe en betydende effekt af antiviral behandling. Behandling kan gives i tilfælde af risiko for komplikationer samt ved svære smerter, ved udslæt, der involverer flere dermatomer, og ved prodromsmerter. HZ hos gravide udgør ingen risiko for fosteret, da det vil have antistoffer fra moderen. Er der indikation for at behandle moderen, kan aciclovir og valaciclovir anvendes. Famciclovir bør ikke anvendes, da der er utilstrækkelige data. HZ hos moderat og svært immunkompromitterede patienter behandles altid.

Der er fundet signifikant færre tilfælde af neurotrop keratitis hos zoster ophthalmicus-patienter, som blev behandlet med aciclovir [25]. Konklusionen af et Cochrane-review fra 2008 er, at det ikke er tilstrækkeligt, men man må dog på baggrund af kendskabet til sygdomspatogenesen anbefale antiviral behandling til denne patientgruppe [26].

Kortikosteroider

Resultater fra randomiserede, kontrollerede studier har vist, at kortikosteroider har en beskeden, men signifikant smertereducerende effekt på akutte HZ-smerter [24, 27]. Imidlertid viser resultaterne fra -kliniske studier og et Cochrane-review , at kortikosteroider ingen effekt har på incidensen af PHN [28]. Grundet bivirkningsprofilen anbefales kortikosteroider kun anvendt til patienter med svære, akutte og behandlingsrefraktære HZ-smerter.

Smertebehandling

Både akutte HZ-smerter og PHN er ofte vanskelige at behandle. De væsentligste medikamenter er opioider, antidepressiva og antiepileptika.

Opioider

Både ved akutte HZ-smerter og PHN er der evidens for, at opioider har en signifikant smertelindrende effekt. Effekten er muligvis bedre end gabapentins og tricykliske antidepressivas [29, 30]. Et depotpræparat bør vælges. Præparatvalg og dispenseringsform (plaster versus tablet) afhænger af patienten. Tramadol er udover at være en svag opioidagonist også en noradrenalin- og serotoningenoptagelseshæmmer, hvilket teoretisk set kunne være en fordel ved behandling af akutte smerter ved HZ og PHN [9]. Et klinisk studie har vist, at tramadol har en signifikant bedre smertestillende effekt end placebo ved PHN [31], men der findes ikke studier, som undersøger effekten på akutte HZ-smerter. Traditionelt kombineres et opioid med et nonopioidt analgetikum. Der findes ingen kliniske studier, som underbygger denne praksis ved HZ eller PHN.

Antidepressiva

Der er god evidens for, at tricykliske antidepressiva (TCA) er effektive ved PHN og andre former for neuropatiske smerter [32, 33]. Den smertestillende effekt af TCA skyldes hovedsagelig en blokering af genoptagelsen af noradrenalin og serotonin i neuronerne. Derudover har TCA som lokalanæstetika en blokerende effekt på natriumkanaler. I et Cochrane-review , der blev opdateret i 2007, konkluderer man, at TCA er effektiv ved PHN med et number needed to treat på 2,7 for at opnå, at en patient får mindst moderat smertelindring [34]. Den smertelindrende effekt af TCA er på niveau med antiepileptikas [34]. Der er bedst evidens for at anvende amitriptylin, men formentlig har nortriptylin en sammenlignelig effekt. Pga. nortriptylins bivirkningsprofil bør dette præparat foretrækkes [35], men for begge præparater gælder det, at der kan opstå alvorlige bivirkninger. Vi fandt ingen litteratur, der omh andlede den smertelindrende effekt af TCA på akutte HZ-smerter, men det er vores indtryk, at TCA også kan anvendes til behandling af disse smerter. Serotonin- og noradrenalingenoptagelseshæmmere (SNRI) er vist at have effekt ved diabetisk polyneuropati [9]. Effekten på akutte HZ-smerter eller PHN er ikke undersøgt. Sammenlignet med TCA formodes SNRI at have mindre effekt. SNRI kan forsøges, hvis TCA er kontraindiceret.

Antiepileptika

Gabapentin og pregabalin har en signifikant smertelindrende effekt på akutte HZ-smerter, allodyni og PHN [36, 37]. Den analgetiske effekt skyldes sandsynligvis en hæmning af frigivelsen af neurotransmittorer. Gabapentin er billigst og bedst undersøgt, men pregabalins farmakokinetiske egenskaber er muligvis at foretrække. Der findes ingen studier, der sammenligner gabapentin og pregabalin. Præparaternes bivirkningsprofiler er sammenlignelige. Andre anti-epileptika er kun sparsomt undersøgt til behandling af PHN, og deres anvendelse kan derfor ikke anbefales [9].

Øvrige behandlingsmuligheder

Topikal lidocain er vist at have effekt på PHN med allodyni. 5% lidocainplaster anvendes i flere europæiske lande [38]. Konklusionen fra et Cochrane-review , som er opdateret i 2009, er, at der ikke er tilstrækkelig evidens til at anbefale lidocain som førstevalg ved PHN med allodyni [39]. Capsaicincreme og -plaster er ligeledes vist at have en signifikant smertelindrende effekt på PHN [40].

Kombinationsbehandling

De kliniske studier, i hvilke man har undersøgt effekten af opioid, TCA eller antiepileptika på akutte HZ-smerter eller på incidensen af PHN, har alle kombineret behandlingen med et antiviralt middel. Både ved akutte HZ-smerter og PHN er der ofte behov for at -anvende præparater fra to eller alle tre grupper af smertebehandling for at opnå en tilstrækkelig smertelindrende effekt. Det er vigtigt at være opmærksom på, at bivirkningerne kan være additive. Specielt skal der udvises forsigtighed ved kombination af TCA og stærke opioider pga. medikamenternes mulige CNS-supprimerende effekt.

Konklusion

HZ er et smertefuldt vesikulært udslæt, der typisk er lokaliseret til et enkelt dermatom, og som skyldes reaktivering af latent VZV. Aftagende cellulær immunitet er en betydende faktor for reaktiveringen. Ca. 20% får HZ på et tidspunkt i deres liv, hovedparten efter de er fyldt 60 år. PHN er smerter, som persisterer ud over tre måneder efter udslættets start. Omkring 15% af HZ-patienter udvikler PHN.

Antiviral behandling afkorter det akutte sygdomsforløb, men effekten på incidensen af PHN er usikker. Antivirale midler er veltolererede og anbefales i behandlingen af HZ hos patienter over 50 år ved risiko for komplikationer og ved nedsat immunforsvar. Der er evidens for at anvende opioider og antiepileptika til behandling af akutte HZ-smerter. TCA's effekt på akutte HZ-smerter er sparsomt belyst, men den antages at være på niveau med opioders og antiepileptikas. TCA, opioider og antiepileptika har smertelindrende effekt på PHN. Præparatvalg afhænger af patient og bivirkningsprofil. Ofte er det nødvendigt at kombinere flere midler eller at skifte mellem forskellige præparater pga. manglende effekt eller bivirkninger.

Kristian Kofoed , Dermato-venerologisk Afdeling D41, Bispebjerg Hospital, 2400 København NV. E-mail: kkof0013@bbh.regionh.dk.

Antaget: 18. december 2009.

Først på nettet: 5. april 2010.

Interessekonflikter: Kristian Kofoed har modtaget forskningsmidler fra Sanofi Pasteur MSD. Finn Rørholt har modtaget honorar fra Sanofi Pasteur MSD og Nord-pharma. Jan Gerstoft har modtaget forskningsmidler fra Sanofi Pasteur MSD og -GlaxoSmithKline. Carsten Sand har modtaget honorar for udfærdigelse af informationsmateriale og foredrag fra Sanofi Pasteur MSD og GlaxoSmithKline.

Taksigelser: Tak til patienter for tilladelse til publikation af fotos og tak til fotograf Nis Kentorp .

1. Weller TH. Varicella and herpes zoster. Changing concepts of the natural history, control, and importance of a not-so-benign virus. N Engl J Med 1983;309:1434-40.
2. Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR et al. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med 2005;352:2271-84.
3. Brisson M, Edmunds WJ, Law B et al. Epidemiology of varicella zoster virus infection in Canada and the United Kingdom. Epidemiol Infect 2001;127:305-14.
4. Ragozzino MW, Melton LJ, III, Kurland LT et al. Population-based study of herpes zoster and its sequelae. Medicine (Baltimore) 1982;61:310-6.
5. Strangfeld A, Listing J, Herzer P et al. Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha agents. JAMA 2009;301:737-44.
6. Whitley RJ. A 70-year-old woman with shingles: review of herpes zoster. JAMA 2009;302:73-80.
7. Østergaard K, Damgaard M, Kristensen TB et al. Incidens af herpes zoster hos personer over 50 år. Ugeskr Læger 2009;171:2194-7.
8. Weinberg JM. Herpes zoster: epidemiology, natural history, and common complications. J Am Acad Dermatol 2007;57:S130-5.
9. Dworkin RH, Johnson RW, Breuer J et al. Recommendations for the management of herpes zoster. Clin Infect Dis 2007;44 Suppl 1:S1-26.
10. Espy MJ, Teo R, Ross TK et al. Diagnosis of varicella-zoster virus infections in the clinical laboratory by LightCycler PCR. J Clin Microbiol 2000;38:3187-9.
11. Yawn BP, Saddier P, Wollan PC et al. A population-based study of the incidence and complication rates of herpes zoster before zoster vaccine introduction. Mayo Clin Proc 2007;82:1341-9.
12. Coplan PM, Schmader K, Nikas A et al. Development of a measure of the burden of pain due to herpes zoster and postherpetic neuralgia for prevention -trials: adaptation of the brief pain inventory. J Pain 2004;5:344-56.
13. Opstelten W, Zuithoff NP, van Essen GA et al. Predicting postherpetic neuralgia in elderly primary care patients with herpes zoster: prospective prognostic study. Pain 2007;132 Suppl 1:S52-9.
14. Whitley RJ, Shukla S, Crooks RJ. The identification of risk factors associated with persistent pain following herpes zoster. J Infect Dis 1998;178 Suppl 1:S71-5.
15. Harpaz R, Ortega-Sanchez IR, Seward JF. Prevention of herpes zoster: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2008;57:1-30.
16. Sweeney CJ, Gilden DH. Ramsay Hunt syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71:149-54.
17. Locksley RM, Flournoy N, Sullivan KM et al. Infection with va