Hjernemetastaser

Årligt får ca. 3.500 danskere symptomgivende hjernemetastaser. I denne oversigtsartikel gennemgås ætiologi, sym-ptomatologi og diagnostiske procedurer ved hjernemetastaser. Hovedvægten er lagt på evidensen for de anvendte behandlinger. Behandling af hjernemetastaser fører praktisk taget aldrig til helbredelse, målet er at forbedre patienternes livskvalitet og forlænge deres overlevelse. Ubehandlet er den mediane overlevelse for patienter med hjernemetastaser ca. en måned, to måneder med steroidbehandling, 4-6 måneder med helhjerne-strålebehandling, og 10-12 måneder med kirurgisk eller stereotaktisk, radiokirurgisk behandling. Artiklen afsluttes med et forslag til behandlingsstrategi for patienter med hjernemetastaser baseret på antallet af hjernemetastaser og patientens almentilstand.

I Danmark diagnosticeres 25.000-30.000 nye kræfttilfælde om året, ca. 3.500 patienter skønnes at få hjernemetastaser, ca. 75% af dem har mere end en hjernemetastase. De hyppigste primære tumorer er lungekræft, brystkræft, malignt melanom, nyre- og kolorektalkræft. Den topografiske lokalisation af hjernemetastaser svarer til den regionale blodgennemstrømning, med ca. 85% i storhjernen og 15% i lille-hjernen og hjernestammen. Metastaserne optræder oftest i grænsen mellem grå og hvid substans, hvor karrene indsnævres, samt i grænserne mellem de større arteriers forsyningsområder.

Diagnostik

Firs procent af hjernemetastaserne diagnosticeres hos patienter med kendt kræftsygdom, af de resterende viser over halvdelen sig at have lungekræft.

De almindelige kliniske manifestationer er neurologiske udfaldssymptomer, psykisk ændring, hovedpine, kvalme, opkastninger og træthed. Symptomerne er typisk langsomt progredierende, men kan i forbindelse med blødning i en metastase optræde akut. Epileptiske anfald er debutsymptom hos 10-20%. MR-scanning er den mest sensitive undersøgelse, såvel til detektion af små metastaser som differentialdiagnostik over for andre cerebrale processer. Ved CT findes multiple hjernemetastaser hos ca. 50%, ved MR-scanning hos ca. 75% (1).

Fra et terapeutisk synspunkt er den vigtigste differentialdiagnose hjerneabsces. Gliom, lymfom og demyeliniserende sygdomme, infarkter og intracerebrale blødninger bør haves in mente. Hvis der ikke planlægges kirurgisk eksstirpation, kan materiale til histologisk diagnostik udhentes ved stereotaktisk biopsi eller UL-vejledt biopsi via en mindre kraniotomi.

Behandling

Behandling af patienter med hjernemetastaser fører praktisk taget aldrig til helbredelse, målet er kontrol af patientens hjernemetastaser. I denne artikel benyttes udtrykket intenderet kurativ om behandlingen af den eller de påviste hjernemetastaser og omfatter således ikke den primære kræftsygdom eller anden metastasering. I det følgende gennemgås de enkelte behandlingstyper, en oversigt over evidensen for disse behandlingers effekt er givet i Fig. 1 .

Intenderet kurativ behandling

Effekt af Kirurgi (KIR)

Der findes tre randomiserede, prospektive studier, som sammenligner helhjerne-radioterapi (HRT) og KIR+HRT. Patchell et al (2) randomiserede 48 patienter med en hjernemetastase. Den mediane overlevelse var mere end to gange længere for de opererede patienter (40 uger vs. 15 uger), og lokalrecidiv-frekvensen var mere end halveret for denne gruppe (20% vs. 52%). Endelig var patienterne selvhjulpne længere i KIR gruppen (38 uger vs. 8 uger). Vecht et al (3) randomiserede 63 patienter med en hjernemetastase og fandt, at den mediane overlevelse næsten var fordoblet i KIR-gruppen (10 mdr. vs. 6 mdr.). Mintz et al (4) fandt ingen forskel i median overlevelse i et randomiseret multicenterstudie omfattende 84 patienter (6 mdr.). Der var dog i dette studie såvel selektionsforhold som ændringer i behandlingsprotokol til fordel for HRT-gruppen.

Effekt af at supplere KIR med HRT

Patchell et al (5) randomiserede 95 patienter med en hjernemetastase i et prospektivt multicenterstudie til KIR eller KIR+HRT. Såvel recidivfrekvensen in loco som andre steder i hjernen blev mere end halveret hos gruppen, der fik HRT. Der var dog ingen forskel på median overlevelse eller tid med funktionel uafhængighed. Der er i to retrospektive studier fundet tendens til forlænget overlevelse efter supplerende HRT (6, 7).

Effekt af KIR ved recidiv

Denne problemstilling er kun belyst i retrospektive studier, hvor der er fundet samme mediane overlevelse efter reoperation af hjernemetastaser som ved primær operation under forudsætning af, at patientens prognostika i øvrigt er uændrede (8-10).

Stereotaktisk radiokirurgi (SRK)

Ved SRK forstås en enkelt behandling med høj stråledosis til velafgrænset volumen med beskeden stråledosis til det omgivende, normale væv. Dette opnås ved at kombinere en rigid fiksering af patientens hoved med en fokuseret, ekstern strålekilde. Da medbestrålingen af det omgivende normale væv stiger eksponentielt med tumors diameter, er SRK kun meningsfuld til hjernemetastaser, der er mindre end 3-4 cm i diameter. I modsætning til KIR behandles dybtliggende og overfladiske hjernemetastaser lige vel. Der findes to udbredte SRK-systemer, henholdsvis Gammakniven udviklet af Lars Leksell i Sverige (11) og LINAC, som er baseret på røntgenstråler fra en lineær accelerator (LINAC). Der er ikke påvist forskel i behandlingseffekt af de to systemer. I Danmark blev den første LINAC til SRK taget i brug i 1996 på Rigshospitalet, og i 2000 blev endnu et system installeret på Århus Kommunehospital.

Effekt af SRK

Der findes et stort antal retrospektive opgørelser over SRK med rapporterede mediane overlevelser fra seks til 15 måneder, således generelt længere end man ville forvente ved HRT alene og sammenligneligt med resultaterne i kirurgiske materialer. Det er af speciel interesse, at tumortyper, som er relativt ufølsomme for HRT, eksempelvis malignt melanom og renalcellekarcinom, udviser samme respons på SRK som andre kræfttyper (12, 13).

Der findes ingen randomiserede studier, som sammenligner SRK med KIR. I to retrospektive studier fandtes ingen signifikant forskel i median overlevelse mellem patienter behandlet med SRK og en matchet historisk gruppe patienter behandlet med KIR (12, 14). I begge disse studier fandtes en in loco-recidivfrekvens på 15% og mediane overlevelser på henholdsvis 56 og 37 uger. I et tredje retrospektivt studie fandtes derimod dobbelt så lang overlevelse efter KIR+HRT som efter SRK+HRT, henholdsvis 16 og 8 mdr. (15).

Kondziolka et al (16) sammenlignede i et prospektivt, randomiseret studie effekten af HRT med SRK+HRT hos patienter med 2-4 hjernemetastaser. Studiet blev stoppet efter en planlagt interimanalys e af de første 27 patienter, hvor der fandtes signifikant bedre lokal kontrol efter kombinationsbehandlingen med lokalt recidiv hos en af 13 patienter efter et år, mens alle 14 patienter i HRT-gruppen havde lokalt recidiv inden for et år. Der var en ikke statistisk signifikant længere median overlevelse i SRK-gruppen, 11 mod syv måneder.

Betydningen af antallet af hjernemetastaser ved SRK

Det er i flere retrospektive opgørelser fundet, at den mediane overlevelse falder med stigende antal hjernemetastaser, men at der ikke er væsentlig forskel på median overlevelse for patienter med en eller to hjernemetastaser (17-20).

Effekt af at supplere SRK med HRT

Der findes ingen prospektive, randomiserede studier. I et retrospektivt studie med 104 patienter med op til fire hjernemetastaser fandtes supplerende HRT at halvere antallet af nye cerebrale metastaser men uden effekt på den mediane overlevelse (21). Medregnes kontrol opnået efter genbehandling af nye hjernemetastaser med SRK, var der ingen forskel mellem grupperne. Lignende retrospektive resultater er rapporteret fra andre centre (17, 22).

Palliativ behandling

Effekt af HRT

HRT medfører symptomlindring hos ca. 75%. Der eksisterer ingen randomiserede studier af effekten af HRT over for ingen eller symptomatisk behandling. I såvel retrospektive som prospektive studier er der fundet palliativ effekt af HRT og forøget median overlevelse i forhold til historiske data ved ingen eller symptomatisk behandling (23, 24).

HRT-behandlingsprotokoller

I randomiserede studier er der ikke fundet forskel på effekten af forskellige protokoller strækkende sig fra 10-40 Gy over 1-3 uger (25-27). Den mediane overlevelse var 15-18 uger, hvor 40% af patienterne døde af deres hjernemetastaser. Andelen af patienter, der opnåede neurologisk bedring, var ens ved anvendelse af korte behandlingsprotokoller med 10 Gy i en fraktion eller 12 Gy i to fraktioner, men effekten varede kortere, fire uger mod ti uger (28). Bivirkninger i form af demens, ataksi og urininkontinens fandtes hos 11% af patienter, der var i live 12 måneder efter HRT (29). Bivirkningsfrekvensen relateres til størrelsen af de anvendte fraktioner, ved forventet længere overlevelse anbefales fraktioner ≤2Gy.

Effekt af gentaget HRT

I retrospektive studier er der beskrevet fra 42-75% respons ved gentaget HRT med mediane overlevelser på tre en halv til fem måneder (30, 31). Den mediane overlevelse adskiller sig således ikke væsentligt fra den, som er rapporteret ved førstegangs-HRT. Risikoen for strålekomplikationer øges betydeligt ved genbestråling, men på grund at den relativt korte mediane overlevelse udgør dette formodentligt kun et mindre problem.

Kemoterapi

Da de fleste cytostatika kun i ringe grad passerer blod-hjerne-barrieren, har hjernemetastaser været opfattet som ufølsomme for systemisk behandling. Flere undersøgelser viser dog, at hjernemetastaser fra kemofølsomme tumorer (småcellet lunge- og brystkræft) har samme følsomhed som ekstrakranielle metastaser. Således fandt Kristensen et al (32) behandlingseffekt hos 76% af patienter med hjernemetastaser fra småcellet lungecancer på diagnosetidspunktet.

Symptomatisk behandling

Steroid

I Danmark anvendes typisk prednisolon med en startdosis på 75 mg administreret om morgenen. Dosis aftrappes hurtigt til mindste effektive dosis for at reducere bivirkningerne. Symptomatisk effekt ses typisk inden for 1-2 døgn, og maksimal effekt nås inden for en uge. Inden steroidbehandling bør differentialdiagnoserne absces og lymfom overvejes. Ved hjerneabscesser kan sygdomsforløbet accelereres, mens symptomerne lindres; ved lymfom ses typisk markant symptomlindring, men selv kortvarig steroidbehandling medfører svind af B-lymfocytter, således at diagnosen ikke kan stilles ved histologisk undersøgelse.

Virkningsmekanismen af steroid ved hjernemetastaser er ikke endeligt afklaret, men omfatter reduktion af det peritumorale ødem bedømt ved MR (33), formodentlig via en hæmmet permeabilitet af tumorkapillærer.

Prognose og prognostiske faktorer

Prognose

Generelt angives median overlevelse uden behandling at være ca. en måned efter diagnostik af hjernemetastaser, to måneder med steroidbehandling, 4-6 måneder med HRT, og 10-12 måneder med KIR eller SRK. Disse tidsangivelser er præget af selektionsbias, hvor de dårligste patienter ikke tilbydes intenderet kurativ behandling.

Prognostiske faktorer

I mange såvel retrospektive som prospektive serier har man søgt at udlede prognostiske faktorer, hvoraf de følgende har vist sig signifikante i flere studier: fraværende eller kontrolleret systemisk sygdom; god funktionsstatus; alder <60 år; kirurgisk behandling af hjernemetastase, langt interval mellem diagnosticering af primær kræftsygdom og diagnosticering af hjernemetastase; færre end tre hjernemetastaser; effekt af steroidbehandling (24, 25, 34-38).

Forslag til behandlingsstrategi ved hjernemetastaser (Fig. 2 )

Alle patienter med symptomatiske hjernemetastaser anbefales steroidbehandling. Patienter med primær småcellet lungecancer anbefales kemoterapi. For andre typer primær cancer hos patienter med højst to hjernemetastaser, begrænset systemisk sygdom og god funktionsstatus anbefales intenderet kurativ behandling. Operation foretrækkes hos patienter med en kirurgisk tilgængelig metastase med betydende masseeffekt. Stereotaktisk radiokirurgi foretrækkes ved metastaser, som ikke er kirurgisk tilgængelige. Ved metastaser uden betydende masseeffekt anses stereotaktisk radiokirurgi og kirurgi for ligeværdige behandlingstilbud. Hos patienter med dårligere prognostika eller mere end to metastaser anbefales helhjerne-radioterapi og/eller steroidbehandling. Det fremgår af disse anbefalinger, at systemisk sygdom i form af eksempelvis lunge- eller levermetastaser ikke er en obligat kontraindikation for kirurgisk eller stereotaktisk, radiokirurgisk behandling af hjernemetastaser.

Jannick Brennum , neurokirurgisk afdeling, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: brennum@dadlnet.dk

Antaget den 2. oktober 2001.

H:S Rigshospitalet, neurokirurgisk og onkologisk afdeling.

1. Kuhn MJ, Hammer GM, Swenson LC, Youssef HT, Gleason TJ. MRI evaluation of »solitary« brain metastases with triple-dose gadoteridol: comparison with contrast-enhanced CT and conventional-dose gadopentetate dimeglumine MRI studies in the same patients. Comput Med Imaging Graph 1994; 18: 391-9.
2. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ, Maruyama Y, Kryscio RJ et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990; 322: 494-500.
3. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH et al. Treatment of single brain metastasis: Radiosurgery alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993; 35: 583-90.
4. Mintz AP, Kestle J, Rathbone MP, Gaspar L, Hugenholtz H, Fisher B et al. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral metastasis. Cancer 1996; 78: 1470-6.
5. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Dempsey RJ, Mohiuddin M, Kryscio RJ et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain. JAMA 1998; 280: 1485-9.
6. DeAngelis L, Mandell LR, Thaler HAT, Kimmel DW, Galicich JH, Fuks Z et al. The role of postoperative radiotherapy after resection of single brain metastases. Neurosurgery 1989; 24: 798-805.
7. Smalley SR, Laws ER, O'Fallon JR, Shaw EG, Svhray MF. Resection for solitary brain metastasis. J Neurosurg 1992; 77: 531-40.
8. Sundaresan N, Sachdev V, DiGiacinto G. Reoperation for brain metastases. J Clin Oncol 1988; 6: 1625-9.
9. Bindal RK, Sawaya R, Leavens ME, Hess KR, Taylor SH. Reoperation for recurrent metastatic brain tumors. J Neurosurg 1995; 83: 600-4.
10. Arbit E, Wronski M, Burt M, Gailicich JH. The treatment of patients with recurrent brain metastases. Cancer 1995; 76: 765-73.
11. Leksell L. Stereotactic radiosurgery. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983; 46: 797-803.
12. Auchter RM, Lamond JP, Alexander E III, Buatti JM, Chappell R, Friedman E et al. A multi-institutional outcome and prognostic factor analysis of radiosurgery for respectable single brain metasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 35: 27-35.
13. Mori Y, Kondziolka D, Flickinger JC, Kirkwood JM, Agarwala S, Lunsford LD. Stereotactic radiosurgery for cerebral metastatic melanoma: factors affecting local disease control and survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 581-9.
14. Muacevic A, Kreth FW, Horstmann GA, Schmid-Elsaesser R, Wowra B, Steiger HJ et al. Surgery and radiotherapy compared with gamma knife radiosurgery in the treatment of solitary cerebral metastases of small diameter. J Neurosurg 1999; 91: 35-43.
15. Bindal AK, Bindal RK, Hess KR, Shiu A, Hassenbusch SJ, Shi WM et al. Surgery versus radiosurgery in the treatment of brain metastasis. J Neurosurg 1996; 84: 748-54.
16. Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD, Kassam A, Flickinger JC. Stereotactic radiosurgery plus wholebrain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 427-34.
17. Joseph J, Adler JR, Cox RS, Hancock SL. Linear accelerator-based stereotaxic radiosurgery for brain metastases: The influence of number of lesions on survival. J Clin Oncol 1996; 14: 1085-92
18. Nussbaum ES, Djalilian HR, Cho KH, Hall WA. Brain metastases. Histology, multiplicity, surgery, and survival. Cancer 1996; 78: 1781-8.
19. Breneman JC, Warnick RE, Albright RE, Kukiatinant N, Armin D, Tew J. Stereotactic radiosurgery for the treatment of brain metastases. Results of a single institution series. Cancer 1997; 79: 551-7.
20. Weltman E, Salvajoli JV, Brandt RA, Hanriot RM, Prisco FE, Cruz JC et al. Radiosurgery for brain metastases: a score index for predicting prognosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 1155-61.
21. Sneed PK, Lamborn KR, Forstner JM, McDermott MW, Chang S, Park E et al. Radiosurgery for brain matastases: is whole brain radiotherapy necessary? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: 549-58.
22. Flickinger JC, Kondziolka D, Lunsford LD, Coffey RJ, Goodman ML, Shaw EG et al. A multi-intistutional experience with stereotactic radiosurgery for solitary brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 28: 797-802
23. Berg L. An overview of radiotherapy trials for the treatment of brain metastases. Oncology 1995; 9: 1205-19.
24. Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJCM, Eijkenboom WMH, Hanssens PEJ, Schmitz PIM. Identification of prognostic factors in patients with brain matastases: a review of 1292 patients. Int J Rad Oncol Biol Phys 1999; 43: 795-803.
25. Borgelt B, Gelber R, Kramer S, Brady LW, Chang CH, Davis LW et al. The palliation of brain metastases: final results of the first two studies of the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980; 6: 1-9.
26. Kurtz J, Gelber R, Brady L, Carella RJ, Cooper JS. The palliation of brain metastases in a favorable patient population: a randomized clinical trial by the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981: 7: 891-5.
27. Murray KJ, Scott C, Greenberg HM, Emami B, Seider M, Vora NL et al. A randomized phase III study of accelerated hyperfractionation vs standard in patients with unresected brain metastases: a report of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9104. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: 571-4.
28. Borgelt B, Gelber R, Larson M, Hendrickson F, Griffin T, Roth R. Ultrarapid high dose irradiation schedules for the palliation of brain metastases: Final results of the first two studies by the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981; 7: 1633-8.
29. DeAngelis L, Delattre JY, Posner J. Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases. Neurology 1989; 39: 789-96.
30. Cooper JS, Steinfield A, Lerch IA. Cerebral metastases: value of reirradiation in selected patients. Radiology 1990; 174: 883-5.
31. Wong WW, Schild SE, Sawyer TE, Shaw EG. Analysis of outcome in patients reirradiated for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 34: 585-90.
32. Kristensen CA, Kristjansen PE, Hansen HH. Systemic chemotherapy of brain metastases from small-cell lung cancer: a review. J Clin Oncol 1992; 10: 1498-1502.
33. Andersen C. The effect of glucocorticoids in the normal cerebral hemisphere of brain tumour patients. Acta Neurol Scand 1998; 98: 433-8.
34. Diener-West M, Dobbins TW, Phillips TL, Nelson DF. Identification of an optimal subgroup for treatment evaluation of patients with brain metastases using RTOG study 7916. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16: 669-73.
35. Swift P, Phillips T, Martz K, Wara W, Mohiuddin M, Chang CH et al. CT characteristics of patients with brain metastases treated in RTOG study 79-16. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993: 25: 209-14.
36. Wronski M, Arbit E, McCormick B. Surgical treatment of 70 patients with brain metastases from breast carcinoma. Cancer 1997; 80: 1746-54.
37. Agboola O, Benoit B, Cross P, Da Silva V, Esche B, Lesiuk H et al. Prognostic factors derived from recursive partioning analysis (RPA) of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials applied to surgically resected and irradiated brain metastases cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 155-9.
38. Gaspar LE, Scott C, Murray K, Curran W. Validation of the RTOG recursive partitioning analysis (RPA) classification for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 1001-6.