Hjernetumorer

Begrebet hjernesvulster dækker alle tumorer, som befinder sig inden for kraniet, hvor de kan være lokaliseret enten i eller uden for hjernen (intra/ekstracerebralt). De kan være primære dvs. udgået fra hjernevæv inkl. støttevæv og hinder eller sekundære (metastaser). Denne artikel drejer sig overvejende om de primære intracerebrale tumorer hos voksne, idet meningeomer og hjernemetastaser er omtalt for nylig i artikler i Ugeskrift for Læger (1, 2). Acusticusneurinomer, hypofyseadenomer, lymfomer og germinomer omtales heller ikke, da de klinisk og behandlingsmæssigt adskiller sig væsentligt fra de øvrige tumorer.

Epidemiologi

Incidensen af primære hjernetumorer i Danmark kendes ikke nøjagtigt. I de fleste vestlige lande er incidensen 100 per million, dvs. ca. 500 årligt i Danmark. Cancerregistret fandt i 1983-1987 knap 700 tilfælde om året af intrakraniale og intraspinale tumorer, hvilket udgjorde 2,5% af de rapporteringspligtige kræftsygdomme i Danmark (3). Hos børn er incidensen 32,5 per million (4). I autopsimaterialer finder man hjernetumorer hos 1-2%. Mænd får lidt hyppigere hjernetumorer end kvinder, når undtages meningeomer, som langt flere kvinder får. Der er rapporteret om en let stigning i incidensen, ikke ens for alle tumortyper, og uden at årsagen hertil er klar (5). Forbedret diagnostik spiller utvivlsomt en rolle.

Klassifikation

Hjernetumorer klassificeres i vore dage oftest efter WHO-klassifikationen (6). De hyppigste ses i Tabel 1 . Flertallet er neuroepiteliale, og hovedparten af disse udgøres af de glialt deriverede (astrocytom, oligodendrogliom, ependymom) og kaldes derfor gliøse, langt færre er neuronale (fx gangliogliom) og embryonale (fx medulloblastom). De inddeles i fire grader af stigende malignitet. Grad 1 og 2 kaldtes tidligere benigne, men bør betegnes lavgrads (low-grade ), grad 3 og 4 bør betegnes højgrads (high-grade ) eller maligne. Hos voksne er glioblastomet den hyppigste og meningeomet den næsthyppigste; hos børn er astrocytom, medulloblastom, ependymom og kraniofaryngeom de hyppigste tumorer. Hos voksne er størstedelen af de primære tumorer lokaliseret i storhjernen; hos børn er der en lille overvægt af lokalisation under tentorium cerebelli (lillehjerne, hjernestamme) (4).

Ætiologi og patogenese

Ætiologien er ikke kendt. Strålebehandling af hjerne/kranium kan i sjældne tilfælde inducere neoplasmer, hyppigst meningeomer, sjældnere gliøse tumorer. Der er ikke fundet nogen overbevisende sammenhæng mellem kranietraumer og hjernesvulster. I de seneste år er mobiltelefoni blevet nævnt som en risikofaktor, men dette er ikke dokumenteret (7).

I sjældne tilfælde er en hjernetumor led i en arvelig tumorsygdom (von Hippel-Lindau syndrom, neurofibromatosis Recklinghausen).

Den molekylærbiologiske forskning har inden for det seneste årti bibragt ny viden om tumorers opståen med viden om onkogener og tumorsupressorgener. Det hyppigste fund har været mutationer af p53-tumorsupressorgenet, der er lokaliseret til kromosom 17 (8). Endvidere er der fundet tab af heterozygositet på kromosomerne 19 og 10. Også forskellige vækstfaktorer synes at have betydning for tumorudvikling; således findes epidermal growth factor receptor (EGFR) overudtrykt ved glioblastomer, som opstår de novo, mens såkaldte sekundære glioblastomer, som opstår ved malign degeneration af primært lavgradstumorer er karakteriseret ved bl.a. p53-mutationer.

Telomerase, som er et enzym med afgørende betydning for dannelsen af telomerer, findes ikke i normalt hjernevæv, men forekommer i gliomer med en aktivitet, som stiger med tumorens øgede malignitet (9). Andre faktorer såsom nydannelse af blodkar (angiogenese) synes også at spille en væsentlig rolle i dannelsen af tumorer. Maligne hjernetumorer indeholder ofte mange blodkar, og forekomsten af tromboserede kar er et væsentligt karakteristikum for glioblastomer.

Hjernetumorer spreder sig ved lokal invasion i hjernen, fx langs blodkarrenes basalmembran, hvorfor studier af celleinvasion har stor betydning for forståelsen af gliomers spredning (10). Det betyder, at der ved mikroskopisk undersøgelse ofte findes spredning langt væk fra tumorens oprindelige lokalisation, selv i den modsatte hjernehalvdel, ligesom spredning i subaraknoidalrummet er karakteristisk for visse hjernetumorer. Metastaser uden for centralnervesystemet ses i sjældne tilfælde.

Diagnostik

Billeddiagnostik er i dag det vigtigste hjælpemiddel til at stille diagnosen hjernetumor, men også i planlægningen af behandlingen er billeddiagnostik afgørende. Det er først og fremmest konventionel CT og MR-scanning med intravenøs kontrast. MR-scanning er i de fleste tilfælde CT overlegen, men for praktiske formål kan CT anvendes ved glioblastomer, mens næsten alle øvrige tumorer bedst afbildes med MR-scanning. Moderne teknikker som MR/CT-angiografi og MR-spektroskopi kan have betydning ved, at man visuelt kan erkende karforsyningen, subsidiært kan de tjene differentialdiagnostiske formål over for andre ikke-neoplastiske processer i hjernen. PET-scanning med F18-fluodeoxyglukose eller sjældnere C11-methylmethionin anvendes først og fremmest til gradering af tumoren eller i differentialdiagnosen mellem tumorrecidiv og strålefølger, dog med vekslende held (11). Visse steder anvendes SPECT-scanning med thallium. PET- og MR-scanning kan også anvendes ved mapping (kortlægning af hjernens funktion) fx forud for et kirurgisk indgreb.

Klinisk neurologisk undersøgelse er naturligvis et must hos en patient, hos hvem man har mistanke om hjernetumor, men normale neurologiske forhold udelukker ikke tumor.

Eeg kan have betydning hos en patient med epileptiske anfald (hvilket er hyppigt hos patienter med hjernetumorer), især hvis man ved operation planlægger at fjerne et epileptogent fokus. I diagnostikken af hjernetumorer er eeg obsolet.

Behandling

Behandling af primære hjernetumorer omfatter kirurgi, strålebehandling og kemoterapi. I Fig. 1 er der anført såvel anerkendte som eksperimentelle behandlinger; sidstnævnte vil kort blive omtalt senere. Af de nævnte behandlinger er kun strålebehandling dokumenteret i klinisk kontrolleret undersøgelse.

Kirurgisk behandling omfatter såkaldt makrototal (radikal) eller partiel tumorfjernelse eller biopsi, sidstnævnte oftest med hjælp af stereotaktisk teknik eller rammeløs neuronavigation ved hjælp af hvilken der kan opnås meget stor præcision. Valg af teknik afhænger bl.a. af tumortypen og lokalisation, hvor der især skelnes mellem overfladisk/dyb og lokalisation i elokvent områd e (talecenter eller motorisk/ sensorisk/synscortex) eller ej og endeligt patientens alder og kliniske tilstand. Nazzaro & Neuwelt (12) gennemgik 50 års arbejder om kirurgisk behandling og fandt ikke nogen sikker sammenhæng mellem overlevelse og graden af fjernelse hos patienter med maligne gliomer. Bedste evidens for sammenhæng mellem radikalitet og prognose er Albert et al's (13) arbejde fra 1992, hvori der fandtes en klar sammenhæng mellem prognose og størrelsen af resttumor målt ved tidlig postoperativ (inden 72 timer) MR-scanning. For lavgradstumorer er evidensen mindre klar. I ingen af tilfældene er der tale om kontrollerede undersøgelser, og det er næsten usandsynligt, at sådanne kan gennemføres på dette område.

Kirurgisk behandling skal naturligvis ses i lyset af mulige komplikationer, hvilket er analyseret i en nylig undersøgelse (14). Såkaldte majore komplikationer sås hos ca. 13%, men afhang i vid grad af patienternes alder og tumorernes lokalisation. Hos en yngre patient (<40 år) med en tumor med gunstig lokalisation sås 5% majore komplikationer (tre fjerdedele af alvorligere komplikationer var neurologiske udfald).

Danish Brain Tumor Study Group (en selvbestaltet interessegruppe for hjernetumorbehandling i Danmark) har på baggrund af bl.a. ovennævnte overvejelser stillet et forslag til indikationer for operation af primære hjernetumorer (personlig meddelelse): helbredelse, livsforlængelse, lindring af fokale udfald eller forhøjet intrakranialt tryk, udskydelse af opståen af nye symptomer, diagnostisk.

I den forbindelse skal det bemærkes, at den præoperative tentative diagnose er forkert i mindst 10% af tilfældene.

Strålebehandling gives i Danmark oftest som ekstern, fokal behandling med 56-60 Gy i flere fraktioner. Helhjernebestråling kan anvendes som palliation. Stereotaktisk strålebehandling er en fokal højpræcisionsbehandling, som bedst anvendes ved processer under 3 cm i diameter. I Danmark gives behandlingen med en lineær accellerator, i udlandet også med en såkaldt gammakniv. Ordet kniv er naturligvis misvisende, men hentyder til at behandlingen er lige så præcis som kirurgens kniv! Behandlingen kan gives i en eller flere fraktioner. Man har ikke dokumenteret bedre effekt ved bestråling med en intern, implanteret strålekilde (brachyterapi) end konventional behandling, og det anvendes ikke i Danmark. Boron neutron capture-behandling, hvor indgivet ikke-radioaktivt boron bestråles med neutroner, er en eksperimentel behandling, som trods mange års erfaring ikke har vist sig konventionel behandling overlegen.

Kemoterapi er i den vestlige verden næsten rutine ved maligne tumorer og især maligne oligodendrogliomer, som er sjældne, er særlig følsomme. I Danmark anvendes kemoterapi sjældent. En metaanalyse af 16 randomiserede undersøgelser, der omfattede mere end 3.000 patienter, viste en øget overlevelse på 10% efter et år og knap 9% efter to år hos patienter, som fik både kemoterapi og strålebehandling (15). De hyppigst anvendte kemoterapeutika er BCNU (carmustin), CCNU, procarbazin, vincristin og PCV. Et af de nyeste, Temodal (temozolamid), gives peroralt og synes at have færre bivirkninger end ældre kemoterapeutika. Kemoterapi kan gives i form af bionedbrydelige polymerer, som implanteres direkte i operationskaviteten, men prisen for de to sidstnævnte behandlinger er en hæmmende faktor.

På grund af hjernetumorers diffuse vækst og dårlige makroskopiske afgrænsning kan kirurgisk behandling ikke stå alene, men må suppleres med stråle- og kemoterapi. Hos børn er den kirurgisk behandling afgørende, dels pga. tumorernes natur, dels pga. de specielle problemer med strålebehandling og kemoterapi hos børn.

Hverken strålebehandling eller kemoterapi er uden bivirkninger. Især kan nogle af strålebehandlingens sene bivirkninger være alvorlige, men omtale heraf falder uden for denne artikels rammer.

Ud over den egentlige onkologiske behandling gives ofte understøttende behandling med steroider med henblik på at reducere det peritumorale ødem, som hyppigst og mest udtalt ses ved maligne tumorer (16). Helt empirisk gives der oftest doser på 50-100 mg methylprednisolon dagligt. Der findes stort set ingen undersøgelser, som belyser brugen af steroider ved hjernetumorer nøjere. Pga. ubehagelige og til tider alvorlige bivirkninger bør behandlingen gives i så kort tid som mulig. Antiepileptika anvendes efter behov.

Overlevelse/prognose

»Nobody who has undergone two brain operations, radiation therapy, and several cycles of chemotherapy will tell you that it is all quality time.« Patrick J. Kelly, 1998.

Prognosen for patienter med hjernesvulster er i de fleste tilfælde dårlig. Egentlig tumorhelbredelse kan opnås hos voksne især ved de ekstracerebrale tumorer: meningeomer, hypofyseadenomer og kraniofaryngeomer. Hos børn: pilocytiske cerebellare astrocytomer. Selv om medulloblastomet er en højmalign tumor finder helbredelse muligvis sted hos op til 40%.

Prognosen fremgår af Tabel 2 . Resultaterne i Danmark adskiller sig ikke fra resultaterne internationalt (17). De væsentligste faktorer af betydning for prognosen er: 1) alder (højere/dårligere), 2) gradering af tumor (højere/dårligere), 3) tumortype og 4) patientens kliniske status (lavere/dårligere), hvilket naturligvis har betydning for den strategi, man vælger. Alder >60 år er ikke alene et dårligt prognostikum for overlevelse ved en malign hjernetumor, men giver også øget risiko for bivirkninger af behandlingen. En undersøgelse tyder på en sammenhæng mellem ventetid til strålebehandling og prognose (18). Om dette også gælder for kirurgisk behandling eller kemoterapi er endnu ikke undersøgt.

Livskvalitetsundersøgelser har vundet frem i de seneste 10-15 år, men de er besværlige at gennemføre. Man skal se i øjnene at mange hjernetumorpatienter lever med en kronisk, uhelbredelig sygdom, hvorfor en nok så væsentlig del af behandlingen er af psykologisk og social karakter og ikke-lægelige medarbejdere har derfor stor betydning i denne behandling, bedst som partnere i et neuroonkologisk team. En arbejdsgruppe i England har nedfældet retningslinjer for, hvorledes behandlingen kan finde sted (19).

Fremtid

I den nære fremtid spiller den kirurgiske behandling fortsat en stor rolle, og målet er, at kirurgien gennemføres med den størst mulige præcision og bedst mulige tumorfjernelse. Herved opnås formentlig, at patienten overlever længst muligt med færrest mulige og helst ingen neurologiske udfald. Det opnås først og fremmest ved kirurgisk erfaring (subspecialisering), men også ved tekniske hjælpemidler, såsom mikroskop og neuronavigation. Kvalitetssikring af indgrebet opnås ved peroperativ billeddiagnostik (MR-scanning) til bekræftelse af radikaliteten. Dette er et udviklingsområde, som pga. sin kostbarhed næppe vil vinde større udbredelse. Derimod bør (tidlig) postoperativ billeddiagnostisk kontrol med MR-scanning mhp. radikalitet og eventuelle komplikationer og status mhp. den efterfølgende adjuverende behandling være et krav, som dog hindres i betydelig grad af manglen på scannere og kvalificeret personale i Danmark.

Behandlingen af disse patienter er som omtalt tværfaglig og bør foregå i team med speciel interesse for og uddannelse i neuroonkologi; der bør også være langt bedre muligheder for neuropsykologisk og især psykologisk assistance. Egnede patienter bør tilbydes kemoterapi, gerne i kliniske forsøg med moderne kemoterapeutika.

Fremskridt inden for den molekylære biologi får utvivlsomt betydning for fremtiden på mindst to områder. Dels i vurderingen af prognoser, hvor metoder til vurdering af celleproliferation som fx Ki-67 hidtil har været anvendt, dels behandlingsmæssigt. Hidtil har resultaterne af genterapi været skuffende, men pricippet med overførsel af det terapeutiske agens via en vektor eller ved direkte injektion vil formentlig vinde frem. Det er vist i forsøg, at neurale stamceller ikke blot kan bringe behandlingsmidlet til tumor, men også kan medvirke til reparationsprocesser (20).

Reprints: Michael Kosteljanetz, neurokirurgisk afdeling NK 2092, Neurocentret, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.

E-mail: doktormk@rh.dk

Antaget den 1. marts 2002.

H:S Rigshospitalet, Neurocentret, neurokirurgisk afdeling.

Henning Laursen og Helle Broholm takkes for kommentarer til manuskriptet.

Nedenstående artikel hviler på en størrre litteraturgennemgang end litteraturlistens 20 numre.