Hjertescintigrafi med noradrenalinanalog har prognostisk værdi ved hjertesvigt

Hjertesvigt (HS) er en alvorlig sygdom med en mortalitetsrate på mere end 20%, i det første år efter at diagnosen er stillet, og en femårsmortalitet på omkring 50% [1, 2]. Det sympatiske nervesystem udgør en af hjørnestenene i kompensationen af det svigtende hjerte [3]. Hjertets sympatiske innervation består af et komplekst netværk af afferente og efferente sympatiske neuroner, der er lokaliseret i subepikardiet med koronarkarrene [4]. Stimulation af de efferente sympatiske nerver påvirker hjertets rytme, kontraktilitet, relaksation og den atrioventrikulære impulsoverledning. Disse adaptive mekanismer er gavnlige i den initiale fase af HS, men bliver skadelige ved kronisk HS, hvor den kardiosensoriske aktivitet hæmmes, og den hyperadrenerge tilstand persisterer.

Den altdominerende neurotransmitter i det sympatiske nervesystem er noradrenalin (NA), der produceres i sympatiske neuroner og lagres i vesikler i den præsynaptiske terminal (Figur 1). Progredierer HS, vil der med tiden ske en reduktion i myokardiets koncentration af noradrenalin [4-6].

Aktivering af sympatiske neuroner fører til frigivelse af NA-holdige vesikler, der tømmes i den synaptiske kløft og bindes til specifikke postsynaptiske adrenerge receptorer i kardiomyocytterne (alfa- og betareceptorer).

For at kunne kontrollere responset er der en proteinmedieret transport, kaldet uptake-1, hvorved frit NA pumpes tilbage i de præsynaptiske terminaler til lagring eller katabolisk nedbrydning. Patienter med HS har reduceret præsynaptisk optagelse af NA (uptake-1). Koncentrationen af NA i den synaptiske kløft stiger derfor markant, hvilket medfører reduceret sensitivitet og efterhånden også nedregulering af de postsynaptiske receptorer. Bestemmelse af NA-optagelse og NA-binding kan derfor teoretisk indeholde vigtig information om patienter med HS [7-9].

BILLEDDANNELSE AF DET SYMPATISKE NERVESYSTEM

Hovedparten af den publicerede litteratur om mulig brug af kardial autonom radionuklidbilleddannelse i klinikken omhandler det sympatiske nervesystem, mens studier af det parasympatiske nervesystem (medieret af acetylkolin) primært er foretaget med dyr.

Billeddannelse med SPECT- og PET-kameraer samt isotopmærkede tracere kan benyttes til sporing af radioaktivt mærkede molekyler in vivo. Der findes flere tilgængelige tracere til brug ved visualisering af hjertets sympatiske neurotransmission. Men billeddannelse af hjertets sympatiske nervesystem er
historisk set helt overvejende udført med iod-123-metaiodobenzylguanidin (123I-MIBG), som er en gammakamerabaseret tracer. 123I-MIBG er en fysiologisk noradrenalinanalog, der oprindelig blev udviklet i 1970’erne til visualisering af binyrens medulla og fortsat benyttes blandt andet til neuroblastom- og fæokromocytomdiagnostik, men 123I-MIBG optages tillige i hjertets sympatiske nerver. Ved kemisk modifikation af guanetidin, som er en falsk neurotransmitter og NA-analog, produceres der MIBG, der også optages via den præsynaptiske uptake-1-mekanisme. Denne kemiske forbindelse kan mærkes med radioaktiv 123I, men i modsætning til NA kataboliseres MIBG ikke af monaminoxidase, og MIBG opkoncentreres i de præsynaptiske nerveender, hvilket muliggør billeddannelse med et almindeligt gammakamera [10]. Der findes forskellige 11C- og 18F-mærkede PET-tracer-NA-analoger [11]. En fordel ved PET-tracere er muligheden for absolut kvantificering og bedre billedkvalitet.

PRAKTISK UDFØRELSE

Siden 1990’erne er der publiceret talrige 123I-MIBG-studier med fokus på den sympatiske nerveaktivitet i hjertet og hovedsagelig på patienter med hjerteinsufficiens. Der har ikke været fuld konsensus om den praktiske udførelse, men med publiceringen af det første større multicenterstudie ADMIRE-HF [12] og europæiske guidelines [13], vil den formentlig ensrettes med tiden. Med udgangspunkt i ovennævnte publikationer er følgende det p.t. bedste bud på praktisk udførelse.

123I-MIBG (100-400 MBq) gives langsomt intravenøst over fem minutter, og der skylles efter med 10-20 ml isoton NaCl. Hjerte-123I-MIBG-billeder opnås ved optagelse af planarbilleder 15 minutter (tidlig) og fire timer (sen) efter injektion af 123I-MIBG-traceren. Selve billedoptagelsen foregår ved, at gammakameraet placeres over patientens brystkasse, og optagelsen varer ti minutter. Der kan suppleres med SPECT-optagelser, som typisk tager 20-30 minutter, hvis der ønskes en tredimensional fremstilling af hjertets 123I-MIBG-fordeling. Ved at benytte de planare billeder kan man kvantificere den globale sympatiske innervation i hjertet ved at beregne hjerte/mediastinum (H/M)-ratioen (Figur 2).

Endvidere kan hjertets »sympatikusaktivitet« bestemmes ved udregning af 123I-MIBG-udvaskningen fra myokardiet som forholdet mellem tidlige og sene billeder. SPECT-optagelserne kan give information om regionale defekter i sympatikusinnervationen.

For at nedsætte stråledosis til gld. thyroidea som følge af enten frit eller fraspaltet 123I bør kirtlens jodoptagelse blokeres før undersøgelsen, f.eks. med kaliumjodid.

En 123I-MIBG-scintigrafi har en effektiv strålingsdosis på 0,013 mSv/MBq [14], hvilket ved de anvendte doser på 100-400 MBq medfører en strålebelastning på samlet 1,3-5,2 mSv.

På anteriore planaroptagelser – såvel tidlige som sene – udregnes H/M-ratioen. Hjerte-region of interest (ROI) tegnes manuelt over al synlig hjerteventrikelaktivitet (H). Et rektangel tegnes i den øvre del af mediastinum (M), idet man benytter lungeapices og kroppens midtlinje som anatomiske pejlemærker. Counts/pixel for hvert ROI registreres og H/M-
ratioen (specifik/nonspecifik aktivitet) udregnes.

Der er bred enighed om, at de sene billeder er mest repræsentative for sympatikusfunktionen. Fortolkningen af hjerte-123I-MIBG-billeder inkluderer i øjeblikket en vurdering af den globale traceroptagelse i hjertet på planarbilleder, vurdering af tracerudvaskningen, der finder sted mellem tidlige og sene billeder, og vurdering af den regionale traceroptagelse på de tomografiske billeder.

Historisk nævnes flere lægemidler at kunne interferere med MIBG-optagelselsen i væv. Opioider, kokain, tramadol og tricykliske antidepressiva menes at reducere traceroptagelsen i hjertet, mens calciumantagonister (nifedipin og amlodipin) menes at øge optagelsen i hjertet. Der er således foreslået pausering af disse lægemidler i 7-28 dage, før der foretages MIBG-scintigrafi, uden at der dog er opnået international konsensus herom. Måske mere relevant har man i flere studier påvist, at MIBG-undersøgelsesresultatet ikke påvirkes af, om patienterne er fuldt optitreret i medicinsk HS-behandling eller ej, hvad enten det drejer sig om betablokkere, angiotensinkonverterende enzym-hæmmere eller angiotensin II-antagonister. Der er således intet behov for at pausere disse farmaka, før en hjerte-MIBG-undersøgelse [13].

TOLKNING OG KLINISK ANVENDELSE

Den tidlige H/M-ratio, der bestemmes ved optagelsen 15 minutter efter tracerinjektion, menes at afspejle den anatomiske fordeling af de sympatiske nerver i hjertet. Den sene H/M-ratio afspejler derimod de sympatiske neuroners funktionelle integritet, og det er denne ratio, der har størst klinisk bevågenhed. Normalværdier for den sene H/M-ratio (fire timer efter tracerinjektion) er 2,2 ± 0,3, hvor værdier < 1,6 anses for patologiske (Figur 2). Det er dog påvist, at normalværdier varierer med køn, alder og BMI. Også specielle optagetekniske variable, som forskelle i kollimatorer, tracers mærkningsgrad m.m. påvirker H/M-ratioen [10, 15].

123I-MIBG-udvaskningsraten mellem den tidlige og den sene optagelse afspejler den kardiale omsætning af katekolaminer og dermed graden af sympatikusaktivitet. Normalværdier angives at være på 8,5-10%, mens progredierende HS er associeret med øget 123I-MIBG-udvaskning [16, 17].

Tomografisk 123I-MIBG-billeddannelse er langt mindre benyttet end planarbilledoptagelse, hvilket selvfølgelig skal ses i et historisk perspektiv, idet de første studier med hjerte-123I-MIBG blev udført i en tid, hvor SPECT ikke var teknisk mulig. Men SPECT vanskeliggøres også af den begrænsede tællestatistik hos patienter med svær HS. Vil man evaluere den regionale fordeling af radiotracer i hjertet er det dog en nødvendighed.

Tomografiske billeders potentielle kliniske værdi er baseret på antagelsen om, at et dysfungerende autonomt nervesystem tænkes at spille en væsentlig rolle i udviklingen af ventrikulære takyarytmier. I observationelle studier har man nemlig fundet, at regional og global denervation i hjertet (reduceret 123I-MIBG-optagelse) er associeret med ventrikulære takyarytmier [18, 19].

Selvom venstre ventrikel-uddrivningsfraktion (LVEF) er et guidelinebaseret mål til risikostratificering af HS-progression og til forudsigelse af udvikling af livstruende arytmier, er det velkendt, at patienter med svært reduceret LVEF har forskellige kliniske forløb, og at hovedparten af de patienter, der dør en pludselig hjertedød, ikke har væsentligt reduceret LVEF (< 35%). ADMIRE-HF-studiet, understøtter, at 123I-MIBG er en vigtig selvstændig prædiktor for HS-progression og pludselig hjertedød. I studiet fik 961 patienter med NYHA-klasse II-III-HS og LVEF < 35% bl.a. foretaget hjerte-123I-MIBG-skanning og blev herefter fulgt i op til to år. Data fra studiet indikerer, at patienter, der har HS og en H/M-ratio < 1,6 har højest risiko for HS-progression, mens patienter med en H/M-ratio på 1,2-1,6 har højest risiko for livstruende arytmier, og patienter med H/M-ratio > 1,6 har lavest risiko for pludselig hjertedød og progression i HS [12].

Med afsæt i den seneste litteratur er følgende
kliniske indikationer således foreslået i relation til hjerte-123I-MIBG-undersøgelsen: 1) prognose for patienter med HS, 2) risikostratificering af patienter med HS ved forudsigelse af pludselig hjertedød og
3) selektion af patienter med HS til implanterbar kardioverter-defibrillator-behandling.

KONKLUSION

Dysfunktion af hjertets nervesystem forekommer ved en række forskellige hjertesygdomme og er bl.a. forbundet med progression af hjerteinsufficiens og pludselig arytmisk hjertedød. Muligheden for at visualisere hjertets nervesystem med radiotracere, hvilket i øjeblikket helt overvejende foregår med 123I-MIBG, er et særdeles interessant og stærkt værktøj til patienter med HS, både som prognostisk markør, til risikostratificering for pludselig død og på længere sigt til at guide den farmakologiske behandling, implantation af mekanisk cirkulationsunderstøttelse og selektion af patienter til hjertetransplantation. Da billeddannelse med radiotracere muliggør visualisering og kvantitativ bestemmelse af underliggende molekylære aspekter af hjertesygdom, har undersøgelsen et andet perspektiv end andre hjerteundersøgelser. Hvorvidt undersøgelsen bliver udbredt som standard klinisk undersøgelse er mere usikkert; det afhænger formentlig bl.a. af flere større prognosestudier og måske endnu vigtigere interventionsstudier.

Korrespondance: Philip Hasbak, Klinik for Klinisk Fysiologi, Nuklearmedicin & PET, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø.
E-mail: philip.hasbak@rh.regionh.dk

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 22. juli 2013

Interessekonflikter: