Hjertesvigtsbehandling til patienter med kronisk nedsat venstre ventrikel-funktion

Hjerteinsufficiens er en hyppig sygdom med betydelig morbiditet og mortalitet. Patienterne udgør en væsentlig del af de akutte og indlagte patienter på hospitalerne med store omkostninger til følge. Behandlingen af sygdommen har udviklet sig markant over de seneste 30 år. Tidligere bestod den udelukkende af diuretika og digoxin.

DEFINITION

Hjerteinsufficiens er et klinisk syndrom, der er karakteriseret ved typiske symptomer som åndenød, ødemer samt træthed, og er som oftest forårsaget af strukturel eller funktionel betinget nedsat cardiac output i hvile eller under arbejde. For at kunne stille diagnosen kræves: 1) symptomer, der giver mistanke, og 2) forklaring i form af objektiv påviselig dysfunktion af hjertet [1].

INDDELING

Hjerteinsufficiens kan inddeles i forskellige kategorier efter bestemmelse af pumpefunktion, anatomi, klinisk præsentation eller symptomniveau, som det fremgår af Tabel 1.

Inddelingen i hjerteinsufficiens med enten reduceret eller bevaret venstre ventrikel-funktion og dernæst i symptomniveauer efter New York Heart Association (NYHA)-klassifikationen er afgørende for behandlingsstrategien. Som noget nyt er der nu defineret en gruppe af patienter i en gråzone med mid range nedsat uddrivningsfraktion (EF) i niveauet 40-49%.

PATOFYSIOLOGI

Myokardieskade og dysfunktion af venstre ventrikel medfører en kompensatorisk aktivering af neurohormonelle systemer som det sympatiske nervesystem og renin-angiotensin-aldosteron-systemet, hvilket resulterer i vand- og saltretention og øget perifer vaskulær modstand. Denne aktivering er hensigtsmæssig i den akutte fase for at oprette blodtryk og cardiac output via Starlingkræfter, men på længere sigt er aktiveringen led i en ond cirkel, der medvirker til yderligere belastning af hjertet og progression af sygdommen

(Figur 1).

Den livsforlængende medicinske behandling ved hjertesvigt med reduceret venstre ventrikel-funktion (HFrEF) giver målrettet blokade af de aktiverede neurohormonelle systemer.

MEDICINSK BEHANDLING VED KRONISK HJERTEINSUFFICIENS MED REDUCERET

VENSTRE VENTRIKEL-FUNKTION

Generel strategi

Den initiale behandling afhænger af, om patienten er inkompenseret med tegn på væskeretention. I så fald vil første trin være påbegyndelse af diuretisk behandling. Behandling med angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmere er næste trin, hvis patientens venstre ventrikel-funktion er nedsat med EF ≤ 40%. Når patienten er stabiliseret og afvandet, kan behandling med β-blokker påbegyndes. Ved fortsatte symptomer (NYHA-klasse II-IV) vil der være indikation for behandling med aldosteronantagonist som næste led. Behandlingen med ACE-hæmmer, β-blokker og aldosteronantagonist er hovedstammen i den livsforlængende medicinske behandling af HFrEF (Figur 2).

Hvis patienten tåler maksimal ACE-hæmmerdosis, kan der være indikation for at skifte til kombineret angiotensin II-receptorblokker/neprilysinhæmmer (ARNI). Som supplerende symptomatisk behandling kan der anvendes digoxin, sinusknudehæmning med ivabradin ved fortsat hjertefrekvens > 70 slag/min, intravenøst givet jern ved jernmangel eller en kombination af hydralazin og isosorbiddinitrat. Sidstnævnte kan også anvendes, hvis ACE-hæmmerbehandling er kontraindiceret eller ikke tåles.

Angiotensinkonverterende enzym-hæmmere

Der foreligger betydelig evidens for anvendelsen af ACE-hæmmere hos både asymptomatiske og symptomatiske patienter (NYHA-klasse I-IV) med HFrEF [2, 3]. ACE-hæmmere og ikke angiotensin II-receptorblokkere er stadig førstevalg ved systolisk hjerteinsufficiens. Graden af åndenød reduceres, og belastningsevnen øges. Effekten sætter langsomt ind over uger. ACE-hæmmere reducerer risikoen for hospitalisering og død, og hos de asymptomatiske patienter risikoen for udvikling af klinisk sygdom. Samtlige studier, hvor man har brugt ACE-hæmmere ved kronisk hjertesvigt, har vist positive resultater, og gevinsten ved behandlingen betragtes som en klasseeffekt.

Betablokkere

Alle symptomatiske (NYHA-klasse II-IV) patienter

med EF ≤ 40% bør som standard behandles med en β-blokker [4, 5]. Der er også evidens for, at patienter med post-akut myokardieinfarkt (AMI) og EF ≤ 40% både med og uden symptomer bør behandles med en β-blokker [6]. Behandlingen forlænger overlevelsen og reducerer risikoen for pludselig død og hospitalisering. Der foreligger studier, hvor man har fundet negativt eller neutralt resultat, så der er ikke er tale om en klasseeffekt, og man bør anvende carvedilol, metoprolol eller bisoprolol. Behandlingen bør først påbegyndes, når patienten er stabiliseret og afvandet, idet der ellers er risiko for forværring af patientens hjertesvigt. Startdosis bør være lavest mulig, og dosisøgning foretages med intervaller på to uger til den rekommanderede måldosis er nået.

Aldosteronantagonister

Aldosteron medvirker til saltretention, men også fibrosedannelse og øget apoptose i myokardiet. Behandlingen med aldosteronantagonister har i flere studier vist sig at reducere mortaliteten og risikoen for indlæggelse [7, 8] hos patienter, der fortsat har symptomer til trods for behandling med ACE-hæmmere og i mindre grad β-blokkere (10%).

Der er også dokumentation for anvendelse efter AMI med nedsat EF ≤ 40% og kliniske tegn på akut hjertesvigt eller diabetes [9]. Både spironolacton og eplerenon kan anvendes. Eplerenon er en mere selektiv aldosteronantagonist end spironolacton og giver ikke gynækomasti og formentlig i mindre grad impotens.

I de anvendte doser har stofferne en beskeden diuretisk effekt.

Angiotensin II-receptorblokkere

Studier, hvor man har anvendt angiotensin II-receptorblokkere (ARB), har vist, at disse er et effektivt alternativ til ACE-hæmmere hos patienter med kronisk hjertesvigt og nedsat funktion af venstre ventrikel [10]. Samtidig behandling med både ACE-hæmmere og ARB synes ikke at have additiv effekt. Dokumentationen for denne stofgruppe er svagere end for ACE-hæmmere, hvorfor ACE-hæmmere fortsat er førstevalg. ARB er et alternativ til ACE-hæmmere ved specifikke bivirkninger som f.eks. tør hoste.

Kombineret angiotensin II-receptorblokker og

neprilysinhæmmer

ARNI er en nyligt introduceret livsforlængende behandling til patienter med kronisk systolisk hjerteinsufficiens. Behandlingen er en kombination af en angiotensin II-receptorantagonist (valsartan) og en neprilysinhæmmer (sacubitril). Ud over virkningen af angiotensin II-receptorantagonisten inhiberes enzymet neprilysin, hvorved nedbrydningen af natriuretiske peptider reduceres. I et stort randomiseret studie er ARNI fundet at reducere dødeligheden ud over, hvad der opnås med en ACE-hæmmer [11]. Patienterne, der var inkluderet i studiet, havde EF ≤ 35%, forhøjet brain natriuretic peptide (BNP)/N-terminal-proBNP (NT-proBNP) og kunne tåle maksimal dosis af enalapril og sacubitril/valsartan. Behandlingen gives i stedet for en ACE-hæmmer. Indtil videre må behandlingen betragtes som en specialistopgave. Den må ikke anvendes samtidig med ACE-hæmmere pga. øget risiko for angioneurotisk ødem.

Diuretika

Diuretika anvendes til behandling af væskeretention med symptomer som dyspnø og perifere ødemer. Thiazider kan anvendes i de lettere tilfælde, hvis den glomerulære filtrationsrate er > 30 ml/min. Ofte er der dog behov for et loopdiuretikum, som har en mere potent natriuretisk effekt. Ved refraktær væskeretention kan en kombination af thiazid og loopdiuretikum være effektfuld. Der foreligger ikke større klinisk kontrollerede studier, hvor man har dokumenteret en øget overlevelse under behandling med ovennævnte diuretika.

Digoxin

Digoxin anvendes primært til patienter med atrieflimren, hvor hjertefrekvensen ikke er tilstrækkeligt reduceret (målområde hvilepuls: 70-100 slag/min). Behandlingen kan også forsøges i lavdosis til patienter, der har sinusrytme, i tilfælde af fortsatte symptomer til trods for standardbehandlingen. Behandlingen giver ingen mortalitetsgevinst og er udelukkende symptomlindrende. Risikoen for hospitalisering mindskes

[12].

Ivabradin

Ivabradin virker som en selektiv dosisafhængig hæmmer af sinusknuden via I_f (funny)-kanaler, som er en kombineret Na⁺-K⁺-influxkanal. Ivabradin reducerer hjertefrekvensen med 7-10 slag/min. Ivabradin har ingen effekt på overledningen i AV-knuden og påvirker ikke myokardiets kontraktilitet. Høj hjertefrekvens hos patienter med systolisk hjerteinsufficiens er korrelereret til en højere mortalitet. Ivabradin kan gives til patienter, der har sinusrytme og fortsatte symptomer

efter behandling med ACE-hæmmer, β-blokker og aldosteronantagonist samt til patienter med nedsat venstre ventrikel-funktion (EF ≤ 35%), hvis hjertefrekvensen er > 70 slag/min, for at mindske risikoen for hospitalisering [13]. Der er ingen effekt på hverken kardiovaskulær eller total mortalitet.

Intravenøst givet jern

Jernmangel og anæmi er kumulativt forbundet med en dårligere prognose hos patienter med hjerteinsufficiens både ved reduceret og bevaret EF. Op til halvdelen af patienterne med hjerteinsufficiens har jernmangel. Mindre studier har vist effekt af intravenøst givet jern på patienternes symptomniveau, fysiske arbejdskapacitet og livskvalitet [14, 15].

Der pågår større mortalitetsstudier, så indtil videre rekommanderes intravenøst givet jern kun som symptomatisk behandling. I den danske kardiologiske nationale behandlingsvejledning anlægger man en mere restriktiv holdning over for screening og behandling af jernmangel ved hjerteinsufficiens end i de europæiske guidelines.

DEVICE-BEHANDLING VED KRONISK HJERTEINSUFFICIENS MED REDUCERET

VENSTRE VENTRIKEL-FUNKTION

Biventrikulær pacing/

cardiac resynchronisation therapy

Formålet med behandling med biventrikulær pacing/cardiac resynchronisation therapy (CRT) er at resynkronisere kontraktionen af venstre ventrikel ved konventionel endokardial pacing af højre ventrikel og epikardial pacing af venstre ventrikel via en paceelektrode indført i en sidegren til sinus coronarius. Behandlingen har vist sig at forbedre arbejdskapacitet og reducere hjerteinsufficienssymptomer, hospitalsindlæggelser og mortalitet hos udvalgte patienter med overvejende venstresidigt grenblok [16, 17]. CRT bør tilbydes udvalgte patienter med HFrEF, grenblok og hjertesvigtsymptomer (NYHA-klasse II-IV) trods optimal medicinsk behandling.

Behandling med implanterbar kardioverterdefibrillator

Patienter med systolisk hjerteinsufficiens dør ofte pludseligt. En stor del af dem som følge af maligne ventrikulære takyarytmier. Forebyggende behandling i form af primær profylaktisk implanterbar kardioverterdefibrillator (ICD) hos patienter med iskæmisk betinget HFrEF (EF ≤ 35%) har vist sig at reducere risikoen for død [18]. I et større nyt nationalt dansk studie (DANISH) fandt man overordnet ikke nogen signifikant effekt af primær profylaktisk ICD hos patienter, der havde HFrEF pga. noniskæmisk hjertesygdom, omend en post hoc-subgruppeanalyse viste effekt hos yngre patienter [19]. Imidlertid har en nyligt publiceret metaanalyse, hvor der er inkluderet data fra DANISH, vist en mortalitetsreducerende effekt ved primærprofylakse med ICD ved noniskæmisk HFrEF [20].

Kunstig hjertepumpe

Det er muligt at indoperere en kunstig hjertepumpe i apex af venstre ventrikel, hvor blodet suges ud og pumpes op i aorta ascendens via en goretexprotese. Patienterne kan udskrives fra hospitalet og opnå et højt funktionsniveau. Der vil være behov for tilkobling til en ekstern bærbar controller og batterier via en ledning, der er tunneleret under huden. Den gennemsnitlige levetid med en kunstig hjertepumpe er 4,5-5 år [21]. Patienter, der i ventetiden til hjertetransplantation får markant forværring med risiko for at dø, kan tilbydes denne behandling. Derudover kan svært symptomatiske patienter, der ikke kan tilbydes hjertetransplantation, potentielt også være kandidater til det, der kaldes destinationsterapi, som varig alternativ behandling.

HJERTETRANSPLANTATION

Hjertetransplantation bør overvejes hos patienter, der har svær hjerteinsufficiens og symptomer i NYHA-klasse III-IV til trods for optimal medicinsk behandling og evt. device-terapi. Overlevelsesresultaterne er blevet betydeligt bedre med en medianoverlevelse på 15-16 år [22]. Patienterne bliver »raske« med normalt funktionsniveau svarende til NYHA-klasse I. Der vil være livslangt behov for immunhæmmende medicinsk behandling. Den samlede behandlingsstrategi ved hjerteinsufficiens er illustreret i Figur 3.

KONKLUSION

Behandlingen af hjerteinsufficiens med nedsat venstre ventrikel-funktion har over de seneste dekader gennemgået en rivende udvikling, og der findes nu en håndfuld farmaka, der beviseligt forlænger overlevelsen. Device-behandling med biventrikulær pacing og profylaktisk behandling med ICD har bidraget yderligere. Overlevelsen efter hjertetransplantation er markant øget, og kronisk mekanisk kredsløbsstøtte er nu et andet etableret behandlingstilbud til de sværest syge patienter med kronisk hjerteinsufficiens.

Korrespondance: Hans Eiskjær. E-mail: haneis@rm.dk

Antaget: 8. august 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 1. oktober 2018

Interessekonflikter: ingen. Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk