Hjertetransplantation

Siden den første hjertetransplantation fandt sted i 1967 i Sydafrika [1], er der på verdensplan foretaget mere end 100.000 indgreb [2]. I Danmark blev den første hjertetransplantation foretaget på Rigshospitalet i oktober 1990. Siden er mere end 600 patienter blevet hjertetransplanteret herhjemme, og der foretages årligt ca. 25 transplantationer. Udredning til hjertetransplantation og selve behandlingen foregår på Rigshospitalet og Aarhus Universitetshospital, Skejby. Hjertetransplantation er den ultimative behandling af terminalt hjertesvigt og tilbydes egnede kandidater, når alle andre behandlingsmuligheder – medicinske og kirurgiske – er udtømte. I det følgende gennemgås recipient- og donorudvælgelse, operative forhold, postoperativ behandling og prognose med fokus på nye videnskabelige landvindinger inden for feltet.

RECIPIENTUDVÆLGELSE OG ORGANALLOKERING

I Danmark er patienter i aldersgruppen seks måneder til 70 år blevet behandlet med hjertetransplantation, og medianalderen var 50 år. Patienter > 65 år vil ofte have betydelig komorbiditet og kræver meget nøje udvælgelse, for at man kan opnå et godt resultat efter transplantationen. Indikationen for hjertetransplantation hos ca. halvdelen af patienterne er terminalt hjertesvigt som følge af dilateret kardiomyopati efterfulgt af iskæmisk hjertesygdom som næsthyppigste årsag og valvulær og hypertrofisk kardiomyopati som langt sjældnere indikationer [3]. Allokeringen af organer foregår via Scandiatransplant, som er en organudvekslingsorganisation, der har som formål at optimere udveksling af organer til transplantation mellem Danmark, Sverige, Norge, Finland og Island. Allokeringen baseres på behov, således at patienter med akut behov forsøges tilgodeset, hvilket samarbejdet i Scandiatransplant muliggør. Voksne patienter, som er i kardiogent shock og behandles med visse former for midlertidig mekanisk cirkulationsstøtte, samt børn, som behøver inotropibehandling, kvalificerer sig til at modtage det første tilgængelige, egnede organ i Scandiatransplant. Et stigende antal patienter behandles i ventetiden på transplantation med lang tids mekanisk kredsløbsstøtte i form af indopererede venstre ventrikel-assist devices, som gør det muligt, at patienten i betydelig grad kan genvinde sekundære organfunktioner og eksempelvis vende tilbage til arbejde i ventetiden på et organ [4]. For elektive, ikkeinotropikrævende patienter uden mekanisk kredsløbsstøtte er der indikation for hjertetransplantation, når den estimerede restlevetid med det svigtende organ skønnes at være mindre end 1-2 år. Dette vurderes klinisk, ved invasive undersøgelser og ved måling af den maksimale iltoptagelse ved en arbejdstest. En maksimal iltoptagelse under en sufficient arbejdstest < 12-14 ml/kg/min giver sædvanligvis indikation for transplantation [5].

En lang række kontraindikationer, hvoraf en del er relative, skal overholdes, for at man kan opnå et tilfredsstillende resultat ved hjertetransplantation. Af de vigtigste kan nævnes: høj modstand i lungekredsløbet, svær overvægt, svær nyre- eller leverinsufficiens, betydende cerebrovaskulær eller perifer karsygdom, cancer for mindre end fem år siden og manglende selvomsorg eller kompliansproblemer. Endvidere er transplantation kontraindiceret ved akutte og en række kroniske infektioner, idet risikoen herved forøges betydeligt på grund af den nødvendige immunsuppression.

DONORUDVÆLGELSE

Alderen på hjertedonorer har været jævnt stigende, og medianalderen i Skandinavien er nu 38 år [3]. Der er ingen øvre aldersgrænse for hjertedonorer, men hjerter fra donorer, der er ældre end 60 år, må ofte afvises. Donorhjerter undersøges rutinemæssigt med ekkokardiografi, og der kræves sædvanligvis en venstre ventrikel-uddrivningsfraktion > 40-45%, før organet kan accepteres. Hos donorer med væsentlige
risikofaktorer for iskæmisk hjertesygdom skal der sædvanligvis foreligge en koronararteriografi uden væsentlige stenoser, før organet kan accepteres [6]. Iskæmitiden er kritisk for graftfunktionen, og generelt tilstræbes en iskæmitid < 4 timer. Igangværende forsøg vil afklare, om kunstig perfusion af det udtagne organ inden transplantation med mulighed for optimering af graftfunktion med inotropi og sågar ballonudvidelse og stentning af koronare stenoser ex vivo kan øge antallet af egnede donororganer og muliggøre længere transporttider [7].

MATCHNING AF DONOR OG RECIPIENT
SAMT OPERATIONEN

Recipient og donor skal være kompatible med hensyn til AB0-systemet og matche acceptabelt i størrelse. Hvis recipienten har præformerede HLA-antistoffer, skal der, når der foreligger et muligt organtilbud, udføres en såkaldt cross-match-undersøgelse for at dokumentere forligelighed mellem donorlymfocytter og recipientserum, inden operationen påbegyndes. Selve den kirurgiske teknik er ændret i løbet af det seneste årti. Den tidligere anvendte biatriale metode er forladt til fordel for den bikavale teknik, hvor hele højre atrium fra donor medtages, hvilket medfører mindre tendens til atrial dilatation, mindre behov for pacemakerimplantation og muligvis bedre overlevelse [8] (Figur 1). Hjertetransplantation er fortsat et omfattende kirurgisk indgreb, ofte af 4-6 timers varighed. Patienterne behandles rutinemæssigt med inotropi og kardial pacing i de første postoperative døgn. På trods heraf kan mange elektive patienter ekstuberes inden for et døgn efter operationen.

IMMUNSUPPRESSION

Hjertetransplantation kræver livslang immunsuppressiv behandling for at undgå afstødning af hjertet. Peroperativt anvendes højdosis steroid og i ca. halvdelen af centrene (herunder centrene i Danmark) tillige induktionsbehandling med antitymocytglobulin eller interleukin-2-receptorantistof, og behandlingen fortsættes i 3-5 dage [2]. Den klassiske behandling efter en hjertetransplantation bestod af azathioprin, steroid og fra slutning af 1980’erne tillige calcineurininhibitoren (CNI) ciclosporin. Denne såkaldte tripelterapibehandling er i vid udstrækning afløst af behandlingsregimer med nyere immunosuppressiva som tacrolimus (et CNI som ciclosporin), mycophenolatmofetil, everolimus eller sirolimus [10]. Disse nye stoffer giver mulighed for individualisering, eller skræddersyning, af den enkelte patients immunsuppression under hensyntagen til
patientens særlige risikoprofil eller bivirkninger. Bivirkninger af den immunsuppressive behandling er hyppige og består ud over den øgede risiko for opportunistiske infektioner især af nyresvigt (CNI), knoglemarvspåvirkning, neurologiske problemer, akne, hypertension, hyperlipidæmi, knogleskørhed og mange andre. Interaktioner mellem immunosuppressiva og anden medicin er hyppige, ofte betydende og kræver stor opmærksomhed. På lang sigt er en væsentlig komplikation i forbindelse med immunsuppressiv behandling en betydelig øget forekomst af cancer. Alle cancerformer ses, men en meget forhøjet risiko for hudkræft medfører, at årlig dermatologisk kontrol anbefales.

De fleste patienter kan udtrappes af steroidbehandlingen et år efter transplantationen og kan således på det tidspunkt nøjes med f.eks. et CNI og mycophenolatmofetil.

AFSTØDNING

Hyperakut rejektion (afstødning inden for minutter til timer) fører oftest til grafttab og død, men forekommer overordentlig sjældent. Postoperativt overvåges organet for afstødninger ved serielle endomyokardiale biopsier. Disse foretages transvenøst i lokalbedøvelse med aftagende hyppighed gennem de første to år. Akutte cellulære rejektioner (ACR) er hyppige og behandlingskrævende. ACR ses hos 20-30% inden for det første år postoperativt [2]. Let ACR behandles ikke, og svær ACR er yderst sjældent. Moderat ACR behandles med steroid, men fører i den moderne immunsuppressive æra kun meget sjældent til graftdysfunktion eller tab. Det er blevet klart, at akut antistofmedieret rejektion (AMR), som diagnosticeres ved hjælp af myokardiebiopsier kombineret med påvisning af immunglobulin G-antistoffer rettet mod donors vævstypeantigener i blodet hos recipienten, er en hyppigere årsag til graftdysfunktion end tidligere antaget.

AMR behandles med en kombination af steroid, plasmaudskiftning, immunglobulin og CD-20-antistoffet rituximab [11].

KOMPLIKATIONER

I den tidlige fase efter hjertetransplantation er de hyppigste dødsårsager svigt af den transplanterede højre ventrikel samt sepsis og multiorgansvigt [12]. Død i den akutte fase som følge af rejektion forekommer yderst sjældent. I den senere fase kan gentagne akutte cellulære eller humorale rejektioner føre til kronisk graftsvigt, som viser sig ved arytmier, hjertesvigt eller pludselig død. Langt hyppigere er imidlertid kronisk allograftvaskulopati (CAV) tidligere benævnt kronisk afstødning. CAV viser sig ved uniform forsnævring af donorhjertets koronararterier, hvilket medfører kronisk myokardieiskæmi, myokardieinfarkter og i slutstadiet hjertesvigt eller pludselig død. Angiografisk betydende CAV findes hos 20-30% af
recipienterne efter fem år og er den hyppigste dødsårsag hos recipienter mere end fem år efter transplantationen [12, 13]. Koronarsygdommen ved CAV skyldes en blanding af T-celle-medieret og humoral, immunologisk vaskulær skade og mere klassisk ateromatose pga. sædvanlige risikofaktorer som hyperlipidæmi og hypertension. Tilstanden er i velgennemførte, randomiserede og kontrollerede forsøg påvist at kunne forebygges ved anvendelse af statiner (uanset kolesterolværdier) [14], og sammensætningen af den immunsuppressive behandling har ligeledes betydning, da anvendelse af såvel everolimus/sirolimus som mycophenolat sammenlignet med azathioprin er påvist at medføre langsommere udvikling af CAV [15, 16]. På grund af den kardiale denervering mærker hjertetransplanterede patienter ikke myokardieiskæmi som angina pectoris (men ofte som dyspnø), og af denne grund samt pga. hyppigheden af CAV screenes patienterne årligt med koronararteriografi eller en noninvasiv metode til detektering af koronare forsnævringer. Som følge af karsygdommens diffuse natur er den oftest ikke tilgængelig for hverken perkutan ballon- og stentbehandling eller bypasskirurgi. Den eneste reelle behandlingsmulighed ved fremskreden CAV er retransplantation, hvilket er en behandling, som normalt kun overvejes hos yngre patienter (2% af det samlede antal hjertetransplantationer). Den næsthyppigste sene dødsårsag efter hjertetransplantation er cancer.

PROGNOSE

Overlevelsen efter hjertetransplantation er bedret betydeligt i de seneste decennier på trods af udvælgelse af ældre og mere syge recipienter og anvendelse af ældre donorhjerter [3]. Forklaringen på den bedrede prognose skal søges i forbedrede kirurgiske teknikker og forbedret immunsuppressiv behandling. I en nyligt publiceret opgørelse af prognosen efter hjertetransplantation fra de skandinaviske centre påvistes en medianoverlevelse på 13,2 år, hvilket er sammenligneligt eller bedre end tal fra det internationale transplantationsregister [2, 3].

PERSPEKTIVER

Hjertetransplantation er en imponerende behandling, som radikalt forbedrer livskvaliteten og prognosen for patienter med terminalt hjertesvigt. I de seneste 40 år er der gjort kirurgiske og især medicinske landvindinger, som har medført gradvist forbedrede resultater med såvel længere graftlevetid som færre bivirkninger af den nødvendige immundæmpende behandling til følge. Den absolut største begrænsning ved behandlingen er manglen på donorer. Skønsmæssigt kan det nuværende donortilbud i Danmark dække under en fjerdedel (måske mindre) af behovet for hjerter til behandling af terminalt hjertesvigt, og trods ihærdige forsøg på optimering af anvendelsen af den mulige donorpulje synes der ikke at være tegn på forbedring af denne statistik. Mekaniske løsninger med indsættelse af venstre ventrikel-assist devices som permanent (årelang) behandling anvendes i stigende grad og synes at være en mere realistisk løsning på problemet [17].

Korrespondance: Finn Gustafsson, Hjertemedicinsk Afdeling, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: finng@dadlnet.dk

Antaget: 13. maj 2013

Interessekonflikter: