Højdosis A-vitamin-tilskud sænker børnedødelighed i lavindkomstlande - kan det blive bedre?

A-vitamin er et fedtopløseligt vitamin, som findes i animalske fødevarer såsom lever, æg, fisk og mejeriprodukter og som forstadier i grønne bladgrøntsager og gul-orange frugter. Det anbefalede indtag hos raske, mindre børn er 4-500 μg dagligt. A-vitamin-mangel i form af øjensygdommen xeroftalmi sås i højindkomstlande indtil 1920'erne. Den danske pædiater C. E. Bloch opdagede under første verdenskrig, at børnehjemsbørn, der ikke fik sødmælk, oftere fik xeroftalmi, voksede dårligere og havde mange infektioner. Han begyndte at give børnene torskelevertran, og øjensymptomerne forsvandt, børnene voksede bedre og fik færre infektioner [1]. Han og andre begyndte at betragte A-vitamin som »antiinfektionsvitaminet«. Hypotesen vandt støtte i mange efterfølgende studier, men med fremkomsten af antibiotika blev den glemt, og 20 års begejstret fokus på A-vitamins antiinfektiøse egenskaber blev afløst af mere end 40 år, hvor man nærmest udelukkende fokuserede på xeroftalmi [2].

Imidlertid blev den amerikanske øjenlæge Alfred Sommer i 1980'erne ved et tilfælde opmærksom på, at indonesiske børn med selv mild xeroftalmi havde en høj forekomst af diare og luftvejsinfektioner og en meget høj dødelighed. A-vitamin-status syntes at være endnu vigtigere for dødelighed end underernæring, faktisk havde underernærede børn uden xeroftalmi mindre risiko for at dø end velnærede børn med mild xeroftalmi [3]. Opdagelsen ledte til fornyet interesse for A-vitamins virkning på immunforsvaret og førte til mange spændende fund. I denne artikel opsummeres, hvad vi ved, og hvad vi endnu ikke forstår om A-vitamins virkning på børnedødelighed i lavindkomstlande.

A-vitamin-mangel

A-vitamin-mangel er udbredt i lavindkomstlande, hvor få har råd til A-vitamin-rige animalske fødevarer, og de fleste derfor næsten udelukkende får A-vitamin gennem forstadier i grøntsager og frugter. Indtaget herfra er imidlertid ofte utilstrækkeligt på grund af ringe konversion af forstadier til vitamin A, og fordi barnealderens hyppige infektioner kan medføre nedsat indtag og absorption og øget omsætning og udskillelse af A-vitamin [4]. Selv om modermælk er en god kilde til A-vitamin, er A-vitamin-mangel mest udbredt blandt børn, fordi de vokser og har mange infektioner. Det anslås, at 100-250 mio. børn lider af A-vitamin-mangel, og at A-vitamin-mangel forårsager 1-3 mio. dødsfald årligt [5-7].

Effekter af højdosis A-vitamin-tilskud på børnedødelighed

Efter opdagelsen af, at selv mild A-vitamin-mangel var associeret med øget dødelighed, gennemførte Sommer og hans gruppe et interventionstudie. De udnyttede, at A-vitamin lagres i leveren, og randomiserede flere end 25.000 børn fordelt på 450 landsbyer til højdosis A-vitamin-tilskud på 30.000 μg med seksmånedersintervaller. De fandt, at A-vitamin reducerede den generelle dødelighed med 34% i løbet af et år. Sommers studie blev efterfulgt af flere andre studier i 1980'erne og begyndelsen af 1990'erne, og i næsten alle blev der påvist stærke beskyttende effekter af A-vitamin-tilskud på dødeligheden blandt børn mellem seks måneder og fem år (Figur 1 ). I metaanalyser skønnes A-vitamin-tilskud at reducere dødeligheden med mindst 23% [8].

Hvad er forklaringen på den gavnlige effekt på dødelighed?

Effekten af A-vitamin ses i områder, hvor dødeligheden fortrinsvis skyldes infektioner. Det er derfor nærliggende at antage, at A-vitamin-tilskud påvirker forekomsten eller sværhedsgraden af infektioner. Hidtil har man forsøgt at forklare denne effekt ad to veje, dels gennem immunologiske studier af effekten af A-vitamin på immunforsvaret, og dels gennem epidemiologiske studier af effekten af A-vitamin på infektioner.

Immunologiske virkningsmekanismer

A-vitamin-mangel påvirker en lang række af immunforsvarets funktioner blandt andet ved at hæmme normal regeneration af epitel og dermed den første vigtige barriere mod patogener og ved at hæmme så forskellige celler som neutrofile granulocytter, makrofager, natural killer cells og B- og T-lymfocytter. Det er fundet, at A-vitamin-tilskud påvirker det innate immunrespons ved at øge intestinal integritet blandt børn med infektioner og fejlernærede børn. I in vitro-studier har der været peget på, at A-vitamin muligvis nedregulerer makrofager og monocytters sekretion af visse proinflammatoriske cytokiner. A-vitamin synes endvidere at påvirke det adaptive immunrespons ved at øge antallet af T-celler, mens det endnu ikke vides, hvordan A-vitamin påvirker B-celler og cytokineproduktionen. Samlet er A-vitamin vist at styrke såvel det humorale som det cellulære immunrespons og har adjuverende effekter på vacciner [9].

A-vitamin-tilskud og morbiditet

I talrige studier har man belyst effekten af A-vitamin på sygdomskategorier såsom diare og luftvejsinfektioner og i nogle tilfælde på patogenspecifikke sygdomme. A-vitamin-tilskud givet som behandling til børn med mæslinger mindsker alvorligheden af mæslinger og mere end halverer dødeligheden [10]. Resultaterne med hensyn til malaria, tuberkulose og hiv er ikke entydige. For diare og luftvejsinfektioner har resultaterne også være modstridende. I flere studier, hvor man har kunnet påvise en beskyttende virkning af A-vitamin på den generelle dødelighed, har man samtidig overraskende ikke fundet beskyttende virkning af A-vitamin på morbiditet. Flere metaanalyser er gennemført, og resultaterne peger på, at A-vitamin-tilskud muligvis forebygger diare og er gavnligt i behandling af diare. Der er derimod ikke noget, der tyder på, at A-vitamin-tilskud forebygger pneumoni, og det har ingen eller måske negativ effekt i behandling af pneumoni [11].

Hvad vi endnu ikke forstår

A-vitamin-mangel er associeret med øget risiko for infektioner og død, og højdosis A-vitamin-tilskud reducerer børnedødeligheden. Vi har imidlertid ikke nogen forklaring på, hvordan A-vitamin reducerer børnedødeligheden. Virkningen på forebyggelse og behandling af infektioner synes at være afhængig af typen af infektion og er mindre end forventet i betragtning af, at A-vitamin-mangel er associeret med øget risiko for infektioner. En del af forklaringen er muligvis, at manglen på mikronæringsstoffer såsom A-vitamin, zink og jern, er korreleret med, og at et rent A-vitamin-tilskud ikke ophæver en bredere mangeltilstands negative helbredsmæssige konsekvenser.

Ydermere er der en lang række epidemiologiske observationer, som bidrager til at øge f orvirringen. For det første er der økologisk set ingen sammenhæng mellem graden af A-vitamin-mangel og effekten af A-vitamin-tilskud i forskellige populationer [8]. For det andet er der et uforklarligt aldersmønster. Der er en velkendt gavnlig effekt af A-vitamin-tilskud til børn, der er ældre end seks måneder. Der synes også at være en gavnlig effekt af A-vitamin-tilskud til nyfødte. Imidlertid synes der ikke at være en gavnlig effekt af A-vitamin-tilskud til børn på 1-5 måneder, der har tværtimod været en tendens til, at A-vitamin-tilskud var associeret med øget dødelighed, på trods af at flere af studiepopulationerne led af A-vitamin-mangel [10]. For det tredje synes mindre doser af A-vitamin A at være mere gavnligt end højere doser af A-vitamin [12].

Hypotese

Vi har fremsat den hypotese, at A-vitamin-tilskud ud over at beskytte mod A-vitamin-mangel også forstærker de påvirkninger, som immunforsvaret er udsat for på tidspunktet for A-vitamin-tilskuddet [12]. Vi har fremført argumenter for, at effekten af A-vitamin afhænger af, hvilken vaccine det gives med, således at A-vitamin er gavnligt, når det gives i samme periode som levende vacciner såsom BCG (Calmette-Guérins bakterie)-vaccine ved fødslen og mæslingevaccine efter seks måneder, men ikke når det gives med den dræbte difteri-tetanus-pertussis (DTP)-vaccine til børn på 1-5 måneder [12]. Immunforsvarets respons på infektioner bør ideelt være stærkt nok til at bekæmpe infektionen, men ikke så voldsomt, at der udløses immunopatologi. Det er biologisk plausibelt, at effekten af A-vitamin på infektioner vil afhænge af, hvilket patogen der er involveret, hvilket respons det fremkalder, og måske endog af på hvilket stadium af en infektion, man bliver behandlet. Hypotesen om, at A-vitamin-tilskud interagerer med de påvirkninger, immunforsvaret er udsat for på tidspunktet for tilskuddet, kan forklare mange af de ellers uforklarlige epidemiologiske observationer [12].

Igangværende forskning

Med henblik på at belyse ovenstående hypotese gennemfører vores gruppe et studie i Guinea-Bissau af betydningen af forskellige doser af A-vitamin-tilskud givet sammen med BCG-vaccine ved fødslen. Betydningen af dosis undersøges også hos børn over seks måneder. Endvidere forsker vi i betydningen af A-vitamin på patogenspecifikke sygdomme som rotavirusinfektioner og malaria. Dertil kommer immunologiske laboratoriestudier af effekten på immunforsvaret af A-vitamin-tilskud og af kombinationer af A-vitamin-tilskud og vacciner. Andre grupper er engageret i at studere effekten af A-vitamin-tilskud givet til børn på 1-5 måneder. Et andet stort fokusområde er interaktionen mellem A-vitamin og andre mikronæringsstoffer. A-vitamin er blandt andet vist at interagere med zink og jern.

Praktiske perspektiver

Den globale A-vitamin-mangel bør bekæmpes ved at sikre alle en kost med et tilstrækkeligt indhold af A-vitamin. Desuden vil forebyggelse og behandling af infektioner indirekte øge A-vitamin-status.

På kortere sigt kan A-vitamin-indtaget i befolkninger øges f.eks. ved berigelse af fødevarer med A-vitamin, ved at forædle eller genetisk modificere afgrøder så de får et større indhold af A-vitamin-forstadier, eller ved at give højdosisA-vitamin-tilskud som beskrevet.

I mellemtiden har vi i højdosis A-vitamin-tilskud en intervention mod generel børnedødelighed med stor effekt. Man har estimeret, at det koster ca. 1 dollar årligt pr. barn at distribuere højdosis A-vitamin-tilskud, hvilket gør A-vitamin-tilskud til en af de mest omkostningseffektive interventioner. WHO anbefaler p.t., at der i lavindkomstlande i forbindelse med rutinevaccinationer og ellers ca. hver 4.-6. måned gives 30.000 μg til børn, der er 6-11 måneder gamle, og 60.000 μg til børn, der er 1-5 år gamle [5-7]. Imidlertid er A-vitamin-mangel udbredt allerede inden seksmånedersalderen, og det diskuteres, hvordan man kan mindske risikoen for tidlig A-vitamin-mangel i lavindkomstlande. Det har i WHO-anbefalingerne været foreslået at inkludere 15.000 μg ved hver af de tre DTP-vacciner til børn på 1-5 måneder. På baggrund af de eksisterende data synes dette imidlertid ikke at være en god ide, da alt tyder på, at dette ikke har nogen effekt eller måske ligefrem har en negativ effekt på overlevelse. Tilskud ved fødslen sammen med BCG-vaccine synes at være mere effektivt.

Som beskrevet er højdosis A-vitamin-tilskud et middel til bekæmpelse A-vitamin-mangel, men man må også overveje, om tilskuddet i sig selv er gavnligt i visse situationer, og om man derfor skal fortsætte med at give A-vitamin-tilskud, selv når A-vitamin-mangel ikke længere er et udbredt problem, eller om man endda skal udbrede A-vitamin-tilskuddet til lande uden A-vitamin-mangel. Det synes at være plausibelt, at vi med større forståelse for interaktionen mellem immunforsvaret, andre mikronæringsstoffer, det lokale mikrobiologiske miljø og A-vitamin vil kunne udnytte de gavnlige effekter endnu bedre i fremtiden.

Konklusion

A-vitamins betydning for overlevelse i lavindkomstlande er ubestridelig. Samtidig er der mange forhold omkring mekanismerne, som vi endnu ikke forstår. Pionererne på A-vitamin-området, Bloch og Sommer , gjorde vigtige opdagelser, fordi de forfulgte de uventede observationer. Ved fortsat at forfølge de inkonsistente observationer synes det sandsynligt, at mere vigtig viden om A-vitamin vil blive genereret. Selv om A-vitamin-tilskud allerede har gode effekter på børnedødeligheden, kan det formentlig blive endnu bedre.

Christine Stabell Benn , Adelingen for Epidemiologisk Forskning, Statens Serum Institut, DK-2300 København S. E-mail: cb@ssi.dk

Antaget: 15. november 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Manuskriptet bygger på en større litteraturgennemgang. En fuld litteraturliste kan rekvireres hos forfatterne.

1. Bloch CE. Clinical investigation of xerophthalmia and dytrophy in infants and young children. J Hygiene 1921;19:283-304.
2. Semba RD. Vitamin A as ``anti-infective'' therapy, 1920-1940. J Nutr 1999;129:783-91.
3. Sommer A. Vitamin A, infectious diseases and childhood mortality: J Infect Dis 1993;167:1003-7.
4. Mitra AK, Wahed MA, Chowdhury AK et al. Urinary retinol excretion in children with acute watery diarrhoea. J Health Popul Nutr 2002;20:12-7.
5. www.who.int/vaccines/en/vitamina.shtml /november 2005.
6. www.who.int/nut/vad.htm /november 2005.
7. www.who.int/vaccines-diseases/en/vitamina/science/sci02.shtml /november 2005.
8. Beaton GH, Martorell R, L'abbé KA et al. Effectiveness o f vitamin A supplementation in the control of young child morbidity and mortality in developing countries. Micronutrient Initiative. University of Toronto, 1993.
9. Stephensen CB. Vitamin A, infection, and immune function. Annu Rev Nutr 2001;21:167-92.
10. D'Souza RM, D'Souza R. Vitamin A for the treatment of children with mea-sles - a systematic review. J Trop Pediatr 2002;48:323-7.
11. Villamor E, Fawzi WW. Vitamin A supplementation: implications for morbidity and mortality in children. J Infect Dis 2000;182(suppl 1):S122-33.
12. Benn CS, Bale C, Sommerfelt H, Friis H, Aaby P. Hypothesis: Vitamin A supplementation and childhood mortality: amplification of the non-specific effects of vaccines? Int J Epidemiol 2003;32:822-8.