Homozygot mutation i intrinsic factor-genet hos et barn med svær vitamin B 12 -mangel

Vitamin B12 (B12 )-mangel hos børn ses sjældent i ilande. B12 -mangel hos nyfødte er beskrevet hos børn af mødre på vegetar- eller veganerkost. Øvrige børn med B12 -mangel har oftest generelle malabsorptionstilstande. Meget sjældent findes der arvelig juvenil megaloblastisk anæmi på grund af Imerslund-Gräsbecks syndrom (IGS), homozygot mutation i gastric intrinsic factor -genet (GIF), mangel på transcobalamin eller mutationer i andre enzymer i cobalaminstofskiftet [1, 2].

Sygehistorie

En tidligere sund og rask dreng på 28 måneder, der blev ernæret på almindelig dansk kost, blev indlagt med bleghed og i dårlig trivsel (Figur 1 ). Drengen havde gennem vinteren været skrantende med feber, enkelte opkastninger og tiltagende træthed. Ved indlæggelsen var han ligbleg, vågen og stille, men opmærksom. Respirationsfrekvensen var på 35/minut, pulsen på 134/minut. Man kunne høre en systolisk mislyd over prækordiet. Drengen var alderssvarende og havde normal tonus i alle ekstremiteter. Han havde en temperatur på 38,2 °C.

Man tog blodprøver (Tabel 1 ), og barnet fik blodtransfusion. Blodudstrygninger viste makrocytære erytrocytter og hypersegmenterede neutrofile granulocytter uden maligne celler. Cobalamin, homocystein og metylmalonat blev analyseret (Tabel 1). Der blev ikke påvist proteinuri ved urinstiks.

Der var makrocytær anæmi på grund af cobalaminmangel. Diagnosen verificeredes gennem respons på cobalaminbehandling.

Man startede med intramuskulært administreret cyanocobalamin 1 mg ugentligt i fire uger og derefter hver 14. dag, hvorefter intervallet endelig blev øget til månedlige injektioner. Man gav glyciferdråber på grund af forventet øget erytropoiese.

Blodprøverne korrigeredes, og barnet kom i trivsel (Figur 1). Efter start på cyanocobalamin klagede drengen over natlige benkramper. Cyanocobalamin kan give muskelømhed [1]. Man skiftede til hydroxocobalamin, og klagerne ophørte.

Man tog blodprøver fra begge forældre (Tabel 1). Faren, der i øvrigt var rask, havde overraskende subkliniske tegn på B12 -mangel. Gastroskopi med biopsi viste ikke noget patologisk. Mavesaft blev ikke undersøgt. Han blev herefter også behandlet med månedlige B12 -injektioner.

Patientens lillesøster, der var 15 måneder gammel, kom senere med begyndende vækststagnation, der havde varet siden seksmånedersalderen. Hun havde også B12 -mangel (Tabel 1).

Man mistænkte en genetisk defekt i optaget af cobalamin. Man valgte at undersøge GIF. Eksoner fra GIF blev amplificeret med polymerasekædereaktion, analyseret ved single strand conformation polymorphism og DNA-sekventeret på ABI PRISM 3730 DNA analyser (Applied Biosystems). Barnet havde en homozygot missense -mutation, 1222G > A; E408K, i GIF -exon 9 på kromosom 11, hvilket resulterende i substitution af glutaminsyre med lysin. Moren og faren var heterozygote i samme locus. GIF -exon 9 blev undersøgt i flere end 200 kontrolpersoner, men mutationen 1222G > A; E408K blev kun fundet i familien til drengen. Forældrene ønskede foreløbig ikke, at lillesøsteren skulle testes.

Diskussion

Mutationen 1222G > A; E408K, i GIF -exon 9 på kromosom 11 er ikke beskrevet tidligere [3]. Vi kender ikke hyppigheden af mutationen i normalbefolkningen. Det kliniske billede hos drengen med vækststagnation og svær makrocytær anæmi på grund af B12 -mangel, en far med subkliniske tegn på B12 -mangel og en lillesøster med klinisk B12 -mangel støtter en genetisk årsag til denne sjældne lidelse. Mutationen er forenelig med mangel på funktionsdygtigt intrinsic factor. Etablering af en entydig sammenhæng mellem sygdommen og mutationen vil kræve, at man undersøger patientens intrinsic factor (mangler proteinet, kan det ikke binde B12 eller ikke binde til sin receptor?), eller endnu bedre: at man udtrykker intrinsic factor med den pågældende mutation og påviser, hvilken effekt det vil have på syntese og funktion.

Man har foreslået, at patienter, der er under mistanke for arvelig juvenil B12-mangel rutinemæssigt skal diagnosticeres og karakteriseres ved deres genstatus [3]. Individer, der var under mistanke for IGS uden proteinuri, er retrospektivt efter genundersøgelser blevet omklassificeret til at have mutationer i GIF [3].

Det er vigtigt, at B12 -mangel erkendes tidligt. Langvarig B12 -mangel kan give permanente neurologiske skader [1]. Det er overraskende, at drengen var aldersvarende på trods af alvorlig makrocytær anæmi, udtalt B12 -mangel og vækststagnation. Det er dog kendt, at børn med B12 -mangel kan have få neurologiske symptomer [1].

Vi har beskrevet B12 -mangel hos en familie, i hvilken moren og faren er heterozygote for en mutation i GIF, og hvor indekspersonen er homozygot. Yderligere studier er påkrævet for at fastslå, om den påviste mutation er sygdomsrelateret og medfører, at intrinsic factor ikke fungerer.

Summary

Homozygous mutation in the intrinsic factor gene in a child with severe vitamin B12 deficiency

Ugeskr Læger 2011;173(34):2047-2048

A 28 month-old boy was hospitalized with pallor and weight stagnation. He had macrocytic anaemia and pancytopenia due to cobalamin deficiency and a rare homozygous mutation in the intrinsic factor gene. His sister showed similar symptoms at the age of 15 months. The heterozygous father had no symptoms, but did have a low cobalamin level. Gastroscopy with biopsies showed no pathology. All were given monthly cyanocobalamin injections w hich, however, caused leg cramps. Replacement with monthly hydroxocobalamin was successful.

Tina Lund Leunbach, Børneafdelingen, Aarhus Universitetshospital, Aalborg Sygehus, 9000 Aalborg. E-mail: tll@rn.dk

Interessekonflikter: Ralph Gräsbeck har modtaget støtte til vitamin B12-forskning fra Medicinska Understödsföreningen Liv och Hälsa, Helsinki, Finland. Stephan M. Tanner har modtaget støttet fra Grant CA 16058 fra National Cancer Institute, USA.

Først på nettet: 21. februar 2011

Antaget: 7. september 2010