Hormonbehandling i overgangsalderen og kardiovaskulær sygdom

I juli måned blev de længe ventede resultater fra de hidtil to eneste, store randomiserede, placebokontrollerede studier af langtidshormonbehandling af postmenopausale kvinder publiceret (1, 2). Desværre har disse to studier ikke kunnet dokumentere en forebyggende effekt af postmenopausal hormonsubstitution på iskæmisk hjertesygdom.

HERS II (1) er en opfølgning af The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), som blev publiceret i 1998 (3). Med det formål at undersøge en eventuel sekundær profylaktisk effekt af postmenopausal hormonsubstitution, blev 2.763 kvinder med kendt iskæmisk hjertesygdom (angina pectoris eller tidligere AMI) randomiseret til enten hormonbehandling eller placebo. I løbet af det første år blev der blandt de hormonbehandlede kvinder rapporteret en signifikant øget forekomst af AMI i forhold til placebogruppen (hazard ratio (HR) = 1,52; 95% CI: 1,01-2,29). I løbet af de næste fire års followup var der imidlertid en faldende hyppighed af AMI blandt de kvinder, som modtog hormoner, og efter 4,1 års followup var der samlet ikke forskel på de to grupper. Blindingen blev derefter ophævet, men deltagerne blev opfordret til at fortsætte i et åbent design med den behandling, de oprindeligt var blevet randomiseret til. I hormongruppen valgte 1.156 kvinder at fortsætte med hormontilskud, mens 1.165 kvinder i placebogruppen valgte ikke at få hormoner. Efter samlet 6,8 års followup fra studiestart fandt man fortsat ingen forskel på de to grupper, hvad angår forekomsten af myokardieinfarkter (HR = 0,99 ; 95% CI: 0,84-1,17). Man fandt heller ingen forskel på hyppigheden af apopleksi i de to grupper (HR = 1,09; 95% CI: 0,88-1,35).

Om end mere skuffende var resultaterne fra The Women's Health Initiative (WHI), som blev publiceret ugen efter i JAMA (2) og er refereret i dette nummer af Ugeskrift for Læger (4). Det var overraskende, at man fandt en øget forekomst af myokardieinfarkter (HR = 1,29; 95% CI: 1,02-1,63) og apopleksier (HR = 1,41; 95% CI: 1,07-1,85) blandt de kvinder, som var randomiseret til hormonbehandling

Det kan undre, at man med hensyn til de kardiovaskulære effekter af østrogen finder så stor en diskrepans mellem de to nye, veludførte randomiserede studier og den overbevisende evidens fra talrige, store, kontrollerede, observationelle studier.

Man har diskuteret, i hvor høj grad de observerede associationer reelt skyldes østrogens virkninger på kredsløbet, eller hvorvidt de kan forklares ved, at kvinder, som har valgt at tage hormoner har en anderledes - og generelt sundere livsstil - end de kvinder, som har valgt ikke (eller er blevet frarådet) at tage hormoner i forbindelse med overgangsalderen. En sådan healthy user -effekt kan man langt hen ad vejen korrigere for ved hjælp af multivariate statistiske analysemetoder - i det omfang man er i stand til at identificere og måle de faktorer, der kan »forstyrre« sammenhængen mellem hormonbrug og risiko for hjerte-kar-sygdom. I de største og senest publicerede observationelle undersøgelser har man kontrolleret for væsentlige confoundere som fx rygning, motion og BMI, uden at dette dog har ændret væsentligt på risikoestimaterne.

Også randomiserede studier rummer en række faldgruber og bias som for eksempel selektion. Man kan blandt andet sætte spørgsmålstegn ved den eksterne validitet af randomiserede langtidsstudier. Det vil være en højt selekteret gruppe kvinder, som vælger at indgå i et design - og gennemføre en årelang followup - hvor der randomiseres mellem postmenopausal hormonsubstitution og placebo. Dropoutraten i WHI-studiet var høj - tæt på 40% i både hormon- og i placebogruppen - over de syv år, studiet stod på. En stor del af disse deltagere valgte i stedet at få hormonsubstitution via deres egen læge. Desuden fandt man en høj forekomst (mere end 30%) af hypertension og adipositas.

Det er tvivlsomt, om der nogensinde igen vil blive gennemført et randomiseret studie i samme størrelsesorden af langtidsbehandling med kvindelige kønshormoner af postmenopausale kvinder med risiko for iskæmisk hjertesygdom.

På det foreliggende må man konkludere, at postmenopausal hormonsubstitution ikke kan anbefales som hverken primær eller sekundær profylakse af hjerte-kar-sygdom hos kvinder.

De kommende års forskning må fokusere på effekten af andre hormonregimener, herunder lavere doseringer og andre gestagentyper. Der er således undersøgelser, der tyder på, at effekten på kredsløbet kan variere fra et gestagen til et andet. Endelig vil identifikation af specifikke risikogrupper kunne få klinisk betydning.

H:S Hvidovre Hospital, gynækologisk-obstetrisk afdeling, H:S Frederiksberg Hospital, gynækologisk-obstetrisk afdeling, og

Esbjerg Sygehus, klinisk biokemisk afdeling.