Hoved-hals-cancer

Hoved-hals-cancer er en samlebetegnelse for kræftsvulster udgået fra de øvre luft- og spiseveje og tilhørende kirtler. De hyppigste er mundhule-, svælg- og strubekræft, men også kræftsvulster udgået fra øre, næse, bihuler, læbe og spytkirtler hører til denne gruppe. Det drejer sig oftest om planocellulære karcinomer, dog består spytkirteltumorerne af en lang række forskellige histologiske typer. Endvidere hører kræft i skjoldbruskkirtlen til gruppen, men denne sygdom adskiller sig væsentligt fra de ovenfor nævnte og vil af pladshensyn ikke blive behandlet i det følgende.

Epidemiologi

De enkelte tumorformer i gruppen hoved-hals-cancer er ikke hver for sig særlig hyppige, men taget under ét er hoved-hals-cancer hos mænd én af de ti hyppigste kræftformer, mens hoved-hals-cancer hos kvinder er noget sjældnere, men dog blandt de 20 hyppigste kræftformer. De registrerede data fra 1997 for incidens (antal nydiagnosticerede tilfælde) og prævalens (antal personer, der har eller har haft den pågældende kræftform) af de enkelte tumorformer er anført i Tabel 1 . Svulster i øret er sjældne og ikke opgjort særskilt. Hoved-hals-cancer er en kræftform i stigning, ifølge Cancerregisterets data stiger antallet af nye tilfælde med 3% om året.

Ætiologi og patogenese

For de hyppigste af tumorerne (cancer cavi oris, oropharyngis og laryngis) gælder, at de er klart relateret til stort tobaks- og alkoholforbrug. Cancer cavi oris har også relation til dårlig mundhygiejne. For cancer rhinopharyngis gælder, at tumoren synes at være relateret til infektion med Epstein-Barr virus. Rhinopharynxcancer er endemisk bl.a. i Sydøstasien og blandt eskimoer i Alaska og Grønland, hvorfor vi her i landet ser relativt mange tilfælde hos patienter med grønlandsk baggrund. Cancer cavi nasi findes med øget hyppighed hos snedkere og andre, der erhvervsmæssigt har været udsat for træstøv, specielt fra ædlere træsorter, samt hos arbejdere i skoindustrien. Cancer labii er relateret til piberygning og udendørs arbejde.

Diagnostik

Symptomerne ved hoved-hals-cancer afhænger af, hvor svulsten sidder. Typiske symptomer vil være smerter, klumpfornemmelse, hæshed, synkebesvær, »sår i munden«, »knude på halsen«. Disse symptomer bør hurtigt foranledige henvisning til øre-næse-hals-afdeling/specialist, hvor der vil blive foretaget klinisk undersøgelse, ofte suppleret med kikkertundersøgelse og undersøgelse i fuld bedøvelse med udtagning af vævsprøve fra svulstområdet. Når kræftdiagnosen er bekræftet ved en vævsprøve, henvises patienten til den onkologiske centerafdeling. Her undersøges patienten ved fælleskonference mellem kirurg og onkolog med nøje fastlæggelse af svulstens udbredning og samtidig stillingtagen til behandling. Ofte suppleres med CT, UL-, MR- eller PET-scanning af hoved-hals-området. Sygdommene er sjældent disseminerede ud over hoved-hals-området på diagnosetidspunktet, og ud over ovennævnte undersøgelser tages blot røntgen af thorax og almindelige blodprøver.

Behandling

Hoved-hals-cancer holder sig længe lokalt på halsen og er derfor potentielt kurabel med lokal behandling, enten operation eller strålebehandling eller en kombination af disse modaliteter. Generelt er resultaterne lige gode, hvad enten man anvender strålebehandling som primær behandling og reserverer kirurgi til eventuelle recidiver, eller anvender kirurgi som primær behandling og reserverer strålebehandling til eventuelle recidiver (1). Tendensen er derfor, at man anvender kirurgi til mindre tumorer med lokalisationer, hvor indgrebet ikke er mutilerende, mens man anvender strålebehandling til større tumorer og tumorer med lokalisationer, hvor kirurgiske indgreb er mutilerende eller umulige. Ved store tumorer, fx i mundhulen eller bihuler, går tendensen i retning af kombination af kirurgi og strålebehandling. Størstedelen af patienter med hoved-hals-cancer får i Danmark strålebehandling. Der findes steder i udlandet, hvor kirurgi er mere fremherskende.

Strålebehandlingen af hoved-hals-cancer foregår i Danmark i et landsdækkende samarbejde, Danish Head and Neck Cancer Group (DAHANCA), mellem de fem onkologiske centerafdelinger (2). DAHANCA-gruppen har udført en række store randomiserede undersøgelser af accelerering (dvs. kortere samlet behandlingsvarighed) af strålebehandlingen og anvendelse af hypoksiske radiosensitizers under strålebehandlingen (3, 4). Disse systematiske undersøgelser har resulteret i en markant forbedring af resultaterne af strålebehandling af hoved-hals-cancer med mere end en fordobling af chancen for tumorkontrol og overlevelse.

Kirurgisk behandling består af en lang række differentierede indgreb, der spænder fra simple resektioner, ofte med CO2-laser, til store rekonstruktive indgreb med frie lapper. Halsglandelresektioner bliver på grundlag af flere undersøgelser anvendt i stadig større antal, da ca. en tredjedel af hoved-hals-cancerpatienter får lokal lymfeknudemetastasering i deres forløb. Anvendelse af radioaktiv mærkning af sentinel node ved præoperativ vurdering af eventuel lymfeknudemetastasering er planlagt ved mundhulekræft (5). Anvendelse af moderne navigationsudstyr (computer aided surgery ) bliver stadig mere almindelig, specielt ved cancerkirurgi i næse-bihule-systemet samt ved basis cranii-kirurgi (6).

Kemoterapi indgår for øjeblikket ikke i den primære behandling af hoved-hals-cancer bortset fra cancer rhinopharyngis. Udenlandske undersøgelser, inkl. metaanalyser, har vist lidt bedre resultater ved anvendelse af konkomitant (samtidig) kemoterapi og strålebehandling frem for strålebehandling alene. Strålebehandlingen i disse undersøgelser har imidlertid oftest været suboptimal, og de resultater, der opnås med moderne intensiv strålebehandling, er fuldt på højde med de bedste publicerede resultater af konkomitant kemoterapi og strålebehandling. Konkomitant behandling giver flere akutte bivirkninger, hvilket er et problem, da bivirkningerne ved moderne intensiv strålebehandling i sig selv er på grænsen til det tolerable (7).

Til patienter med fjernmetastaser eller lokalt recidiv, hvor operation og strålebehandling ikke er mulig, findes ingen kurativ behandling. Den mediane overlevelse for disse patienter er et halvt år, og dette tal er endnu ikke blevet forbedret ved brug af kemoterapi (8). Derimod kan kemoterapi give en vis palliativ effekt, især hvis der opnås temporært tumorsvind (9). Disse patienter er kandidater til fase I- og II-undersøgelser af nye behandlinger.

Overlevelse

Prognosen er stærkt afhængig af tumorlokalisationen. Inden for de enkelte tumorlokalisationer er den primære tumorudbredning, tilstedeværelse af lymfeknudemetastaser samt patientens almentilstand og andre konkurrerende lidelser afgørende for prognosen. Den omtrentlige relative 5-års-overle- velse (dvs. i forhold til en alders- og kønsmatchet population) for de enkelte tumorformer er anført i Tabel 2 . Disse tal bygger på data fra EUROCARE-2-studiet, som er de sidst opdaterede nationale tal for overlevelsen for disse tumorgrupper (10). Tallene dækker over store variationer inden for de enkelte tumorgrupper. For strubekræfts vedkommende er den årsagsspecifikke 5-års-overlevelse for de tidlige glottiske cancere helt oppe over 95% og for de tidlige supraglottiske over 90%. Tallene afspejler også, at patienter med hoved-hals-cancer på grund af de ætiologiske faktorer har en overdødelighed i forhold til baggrundsbefolkningen af andre sygdomme som hjertesygdomme, kroniske lungesygdomme og andre tobaks- og alkoholrelaterede kræftformer, samt at en del patienter med hoved-hals-cancer på grund af alder og konkurrerende lidelser ikke er i stand til at gennemføre den intensive kurative behandling. De danske tal svarer nogenlunde til det europæiske gennemsnit, men ligger generelt lidt under resultaterne fra de lande, vi helst sammenligner os med, fx Sverige og Holland.

Særlige problemer

Kapacitetsproblemer og deraf følgende i perioder lange ventetider inden for strålebehandling i Danmark giver problemer for behandlingen af hoved-hals-cancer, idet det drejer sig om hurtigtvoksende svulster, hvor strålebehandling ofte er den primære behandling, og hvor det er vist, at chancen for helbredelse falder, jo længere ventetiden på strålebehandling er (11).

Moderne kræftkirurgi i hoved-hals-området er særdeles kompliceret og kræver for større indgrebs vedkommende til tider samarbejde med plastikkirurg, tandlæge, evt. neurokirurg og øjenkirurg. Yderligere centralisering med henblik på at opretholde den nødvendige ekspertise er derfor vigtig. En sådan centralisering vil også give en væsentlig bedre udnyttelse af det ofte meget kostbare tekniske apparatur.

Visioner for fremtiden

Strålebehandling vil fortsat være hovedbehandlingen til patienter med hoved-hals-cancer, idet denne behandlingsmodalitet giver størst chance for at bevare organfunktion og det bedste kosmetiske resultat. Tekniske forbedringer med udvikling af dynamisk præcisionsapparatur til strålebehandling og avanceret computerteknologi til dosisplanlægning medfører, at vi i langt højere grad end hidtil bliver i stand til at give den ønskede stråledosis præcis dér, hvor vi ønsker den, og samtidig at undgå høj stråledosis i de omgivende, kritiske normale væv.

Tredimensional, konformeret strålebehandling (12) (dvs. strålevolumen formes, så det passer bedst muligt med svulstområdet) er allerede delvis indført de fleste steder i landet. Metoden indebærer CT-baseret dosisplanlægning. I denne forbindelse bliver det kritisk at foretage en nøjagtig afgrænsning af det volumen, der skal bestråles. Billeddiagnostiske metoder som MR-scanning og PET-scanning med integrering i dosisplanlægningssystemet vil øge nøjagtigheden af afgrænsningen af tumorvolumen. For at opnå at stråledosis konformeres til tumorvolumen, må der bestråles i talrige felter fra mange forskellige vinkler. Dette er blevet praktisk muligt med udviklingen af multibladskollimatoren (dvs. en blænde, der består af mange smalle segmenter, som kan placeres indviduelt og dermed gør det muligt at forme lysningen i blænden), som er anbragt i stråleapparatet og kan indstilles, så de enkelte strålefelter formes, som det ønskes. Planlægningen og udregningen af disse komplicerede behandlinger kræver specialudviklede softwaresystemer, computersystemer med meget stor regnekraft samt ikke mindst specialuddannet personale.

En videreudvikling er den dynamiske multibladskollimator. Med denne er det muligt at bevæge bladene i kollimatoren computerstyret og derved at ændre det enkelte strålefelts form under behandlingen. Herved bliver det muligt at give varierende stråleintensitet i forskellige områder af de enkelte strålefelter og dermed i endnu højere grad at forme højdosisområdet, så det passer præcis til det område, der ønskes bestrålet. Denne teknik kaldes intensitetsmoduleret strålebehandling (13). Metoden er her i landet endnu kun indført på Rigshospitalet til udvalgte patienter.

Den radiobiologiske forskning synes at pege på, at ændringer i fraktioneringsmønstret med en reduktion af den enkelte stråledosis' størrelse (men så til gengæld flere behandlinger i et samlet strålebehandlingsforløb), såkaldt hyperfraktionering, kan muliggøre en øgning af den samlede stråledosis og dermed chancen for at opnå tumorkontrol, uden samtidig at øge senbivirkningerne (14). Da det imidlertid klart er vist, at den samlede behandlingstid ikke må øges, kræver hyperfraktionering, at der gives mere end én strålefraktion per dag. Hyperfraktionering til hoved-hals-cancer afprøves nu i randomiserede undersøgelser, bl.a. af DAHANCA-gruppen.

Tumorer i hoved-hals-regionen indeholder ofte områder med svært hypoksiske tumorceller. Disse hypoksiske celler er lidet strålefølsomme og repræsenterer derfor en hindring for tumorkontrol. Hypoksiske radiosensitizers er som nævnt ovenfor vist at have effekt og indgår nu i standardbehandlingen. Korrektion af anæmi med blodtransfusion inden strålebehandling er tidligere forsøgt uden effekt, men data tyder på, at indgift af erytropoietin i strålebehandlingsforløbet hos patienter med relativt lav hæmoglobin kan øge chancen for tumorkontrol (15). Dette princip afprøves nu i randomiserede undersøgelser, bl.a. af DAHANCA-gruppen. Cytostatika, der aktiveres under hypoksiske forhold (16), har i præliminære undersøgelser vist sig lovende i kombination med strålebehandling og afprøves nu i en randomiseret undersøgelse.

Den moderne molekylærbiologiske forskning har ført til, at en række lovende biologiske agenser nu afprøves, oftest i kombination med konventionel behandling. Epidermal growth factor receptor (EGFR) overeksprimeres af 80-100% af planocellulære hoved-hals-cancere, og hæmning af receptoren eller signaloverførslen fra receptoren har i kombination med strålebehandling vist lovende resultater i prækliniske studier (17). Konceptet afprøves nu i en randomiseret undersøgelse af patienter med avanceret hoved-hals-cancer.

Udviklingen i den kirurgiske behandling af hoved-hals-cancer er de seneste år mest koncentreret om forbedringer af de rekonstruktive procedurer, således at selv større resektioner nu ved moderne metoder, specielt med anvendelse af vaskulære lapper, kan bibringe patienten en acceptabel postoperativ livskvalitet set både fra et funktionelt og kosmetisk synspunkt. Anvendelse af elektronisk kobling af PET- og MR-scanninger til tredimensional visualisering af tumorområdet vil sammen med computernavigering øge den kirurgiske behandlings kvalitet væsentligt i de kommende år.

Correspondence: Lena K. Specht, Onkologisk Klinik, Afsnit 3994, Finsencentret, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø.

Antaget den 15. november 2001.

H:S Rigshospitalet, Finsencentret, onkologisk klinik, og HovedOrtoCentret, øre-næse-halskirurgisk klinik.

1. Vokes EE, Weichselbaum RR, Lippman SM, Hong WK. Head and neck cancer. N Engl J Med 1993; 328: 184-94.
2. Sand Hansen H, Overgaard J, Jørgensen KE. DAHANCA - 20 års samarbejde. Ugeskr Læger 1998; 160: 821-6.
3. Overgaard J, Sand Hansen H, Overgaard M, Grau C, Bastholt L, Jørgensen K et al. Importance of overall treatment time for the outcome of radiotherapy in head and neck carcinoma. Experience from the Danish Head and Neck Cancer Study. I: Kogelnik HD, Sedlmayer E, eds. Progress in Radio-Oncology VI. Bologna: Monduzzi Editore, 1998: 743-52.
4. Overgaard J, Sand Hansen H, Overgaard M, Bastholt L, Berthelsen A, Specht L et al. Randomized double-blind phase III study of nimorazole as a hypoxic radiosensitizer of primary radiotherapy in supraglottic larynx and pharynx carcinoma. Results of the Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) protocol 5-85. Radiother Oncol 1998; 46: 135-46.
5. Shoaib T, Soutar DS, MacDonald DG, Camilleri IG, Dunaway DJ, Gray HW et al. The accuracy of head and neck carcinoma sentinel lymph node biopsy in the clinically N0 neck. Cancer 2001; 91: 2077-83.
6. von Buchwald C. Computer aided surgery (CAS) og minimal invasiv næse/bihulekirurgi. Ugeskr Læger 2001; 163: 1699.
7. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000; 355: 949-55.
8. Schantz SP, Harrison LB, Forastiere AA. Tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses, nasopharynx, oral cavity, and oropharynx. I: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer. Principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001: 797-860.
9. Constenla DO, Hill ME, A'Hern RP, Henk JM, Rhys-Evans P, Breach N et al. Chemotherapy for symptom control in recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 1997; 8: 445-9.
10. Survival of Cancer Patients in Europe: The Eurocare-2 study. IARC Sci Publ 1999; 151: 1-572.
11. Jensen AR, Overgaard J. Ventetid i radioterapi. Har det en prognostisk betydning? Ugeskr Læger 2000; 162: 1357-60.
12. Fu KK. Future directions in radiation therapy. I: Harrison LB, Sessions RB, Hong WK, eds. Head and neck cancer. A multidisciplinary approach. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999: 999-1013.
13. Ling CC, Chui C, Losasso T, Burman C, Hunt M, Mageras G et al. Intensity-modulated radiation therapy. I: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer. Principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001: 777-87.
14. Peters LJ, Ang KK. The role of altered fractionation in head and neck cancers. Semin Radiat Oncol 1992; 2: 180-94.
15. Glaser CM, Millesi W, Kornek GV, Lang S, Schüll B, Watzinger F et al. Impact of hemoglobin level and use of recombinant erythropoietin on efficacy of preoperative chemoradiation therapy for squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 705-15.
16. Brown JM. SR4233 (tirapazamine): a new anticancer drug exploiting hypoxia in solid tumors. Br J Cancer 1993; 67: 1163-70.
17. Harari PM, Huang S-M. Modulation of molecular targets to enhance radiation. Clin Cancer Res 2000; 6: 323-5.