Hovedtransplantation

Igennem det seneste århundrede har forskere i takt med udviklingen af transplantationsteknologien beskæftiget sig med muligheden for at kunne transplantere et hoved fra en krop til en anden, en cefalosomatisk anastomose [1]. I medierne har emnet i den seneste tid fået en del opmærksomhed, fordi en italiensk/kinesisk forskningsgruppe under ledelse af Canavero & Ren postulerer, at de i nær fremtid vil kunne udføre en sådan procedure succesfuldt hos mennesker. Projektet kaldes HEad

Anastomosis VENture (HEAVEN) og støttes i særlig grad på en protokol (GEMINI) for funktionel anastomosering af en overskåret rygmarv [2, 3]. De første testoperationer er udført på humane lig, og gruppen agter snarest at transplantere den første levende patient [4]. Vi vil i denne artikel give et historisk oprids og en aktuel status på de praktiske, videnskabelige og etiske aspekter af hovedtransplantation.

 

 

HISTORISK PERSPEKTIV

Transplantation af væv og organer er blevet mulig igennem teknisk udvikling inden for især karanastomosering og immunsuppression. Carrel udviklede i starten af 1900-tallet en minutiøs sutureringsteknik, der muliggjorde direkte tilkobling af donororganet til recipientens blodforsyning, og sammen med Guthrie udførte han i 1908 den første hovedtransplantation på en hund, hvor de forbandt cirkulationen fra en donorhunds hoved til en anden intakt hund [1]. Det transplanterede hoved overlevede nogle få timer, hvor det udviste bevarede hjernestammereflekser trods en iskæmitid på 20 min. Demikhov videreførte i 1954 forsøgene med at danne tohovedede hunde, hvor det lykkedes at få det transplanterede hoved til at se, bevæge sig og slikke vand op [5, 6] (Figur 1). På dette tidspunkt var der endnu ikke immunsupprimerende stoffer tilgængelige, men en enkelt hund overlevede alligevel i 29 dage [7]. I 1965 lykkedes det White et al vha. af anastomoser mellem arteria maxillaris og arteria carotis interna at forbinde karforsyningen fra isolerede hjerner fra donorhunde til det cervikale karsystem på andre intakte hunde og at verificere bevaret aktivitet i de transplanterede hjerner med EEG og måling af ilt- og glukoseforbrug [8]. White et al foretog i 1970 den første regelrette hovedtransplantation på aber (Figur 2), som postoperativt var i stand til at tygge og synke føde [9]. Der blev ikke gjort noget forsøg på at sammenføje den overskårne halsrygmarv, hvorfor dyrene var tetraplegiske og havde behov for permanent respiratorbehandling, ligesom de i forbindelse med overskæringen

udviklede spinalt shock og hypotension. På dette tidspunkt var immunsuprimerende stoffer begyndt af vinde indpas og havde muliggjort de første nyre- og hjertetransplantationer i hhv. 1954 og 1967 [1]. White et al brugte intens immunsupression i sine forsøg, og det var formentlig toksiciteten af denne, der sammen med behovet for heparinisering af karanastomoserne tog livet af aberne inden for 1-2 dage. Derimod verificerede histologiske undersøgelser, at der ikke var afstødningsreaktioner i hjernevævet [9]. Hudvæv er særligt immunreaktivt, og det var først i slutningen af 1990’erne, at det lykkedes at identificere en kombination af immunsupprimerende stoffer, der kunne forhindre afstødning af myokutane transplantater, hvorved hånd- og ansigtstransplantation blev muliggjort og håbet om hovedtransplantation revitaliseret [10].

 

 

PRAKTISKE OG VIDENSKABELIGE UDFORDRINGER

På baggrund af ovenstående er det, trods de anæstesiologiske aspekter af en anslået procedurevarighed på ca. 36 timer, de kirurgiske aspekter med stabilisering af rygsøjlen og suturering af kar, nerver, bindevæv og muskeltilhæftninger samt de medicinske aspekter med at sikre optimal koagulationsstatus og immunsuppression ikke helt utænkeligt, at man vil kunne transplantere et levende menneskehoved over på en donorkrop fra en hjernedød person og i en (antagelig kort) overlevelsesperiode se hjernefunktion på niveau med resultaterne fra White et al‘s abeforsøg i 1970’erne. Der er imidlertid andre udfordringer, hvis »succesfuld« hovedtransplantation skal kunne foretages.

 

Neuroprotektion og modvirkning af hjerneiskæmi

Ren et al har i en musemodel vist, at hovedtransplantation kan foregå under kontinuerlig cerebral perfusion [11-14], men de forventer ved en human procedure kortvarig ophør af cerebral cirkulation, bl.a. pga. afstanden mellem de to operationslejer [13]. I relation til neuroprotektion er især induceret hypotermi tidligere undersøgt i forbindelse med behandling af forskellige cerebrale skader (f.eks. traumatisk hjerneskade og iskæmisk apopleksi), og moderat terapeutisk hypotermi benyttes i dag rutinemæssigt som profylakse mod hypoksisk hjerneskade hos patienter med hjertestop uden for hospital [15]. Farmakologisk neuroprotektion undersøges også ekstensivt til klinisk brug ved iskæmiske hjerneskader, men lovende effekt af stoffer i prækliniske forsøg har ikke kunnet translateres til positive resultater i efterfølgende kliniske forsøg, og der er endnu ikke implementeret rutinebehandling med neuroprotektive stoffer [16]. En tredje strategi er iskæmisk præ-, per- og postkonditionering, hvor transient iskæmi andre steder i kroppen kan mediere øget cerebral tolerans for iskæmi og dermed minimere reperfusionsskader [17]. Effekten af ovennævnte teknikker bør optimeres eller som minimum testes samtidigt og i relation til den procedure, der skal udføres, inden det er forsvarligt at foretage humane forsøg.

 

Sikring af funktionel rygmarvsfusion

I Canavero et al’s GEMINI-protokol fremføres det, at kontrolleret og minimalt traumatisk transektion af rygmarven adskiller sig markant fra situationen ved f.eks. traumatisk medullær skade, og at anvendelse af såkaldte cellefusogener (som f.eks. polyethylenglykol)

og spinal cord stimulation vil facilitere etableringen af en funktionel forbindelse mellem de to ender [18].

Teorien er, at et netværk af propiospinale interneuroner, som har et vist regenerationspotentiale over korte afstande, under de rette omstændigheder vil kunne danne nye netværk og fungere som en bypass af overskæringen af f.eks. de kortikospinale baner. De fleste studier er dog foretaget med dyremodeller (mus, rotter og katte) [19], som har spinale netværk, der adskiller sig fra menneskers (f.eks. kan katte med total overskæring af rygmarven opnå gangfunktion via et lumbalt
locomotor-netværk) [20]. Det bør ligeledes påpeges, at man i alle de refererede dyreeksperimentelle studier har undersøgt fusion af rygmarvsender fra samme individ, og der er således på intet tidspunkt tilvejebragt studier, hvor rygmarvsender fra to forskellige individer er fusioneret. Der foreligger således ikke videnskabelig evidens for, at en anastomosering af rygmarven, som foreslået i GEMINI, vil føre til et funktionelt resultat hos mennesker.

 

Håndtering af postoperative neurogene smerter

Efter traumatiske rygmarvsskader ses der udvikling

af et eller flere smertesyndromer hos ca. 80% af patienterne, og det må forventes, at overskæring af rygmarven ligeledes indebærer en betydelig risiko for

udvikling af centrale neuropatiske smerter, som f.eks. below-level pain, der ses hos halvdelen af patienterne med traumatisk tetraplegi [21]. Canavero & Bonicalzi mener selv, at sådanne smerter vil kunne kureres med en selektiv, terapeutisk læsion i den subparietale hvide substans udført med high-intensity focused ultrasound [22]. Teknikken er afprøvet mod kroniske smerter i et klinisk forsøg med 12 patienter, hvor en selektiv ablation i thalamus førte til en gennemsnitlig smertelindring på 41% målt på en visuel analog skala [23], men den betragtes stadig som yderst eksperimentel. I de tidligere dyremodeller for hovedtransplantation har smerter ikke været i fokus, og omfanget samt effekten af evt. behandling i denne sammenhæng er ukendt.

 

ETISKE PROBLEMSTILLINGER

Hovedtransplantation rejser en række etiske problemstillinger, der falder i to grupper: de forskningsetiske, der er relateret til gennemførelsen af de foreslåede projekt, og de mere generelle etiske spørgsmål, som er relateret til hele konceptet med at danne et helt menneske sammensat af et hoved og en krop fra to forskellige individer.

 

Forskningsetiske problemstillinger

Emanuel et al har formuleret syv krav, der bør være

opfyldt for etisk forsvarlig forskning (Tabel 1) [24]. Hvis disse krav appliceres på den foreslåede hovedtransplantation, er resultatet ikke opløftende [25]. Det første krav, at forsøget skal bidrage med social eller videnskabelig værdi, opfyldes ikke, da det på nuværende tidspunkt er usandsynligt, at en forsøgsdeltager vil få neurologisk funktion over donorkroppen, meningsfuld overlevelsestid eller endsige overleve proceduren. Den foreslåede fremgangsmåde er baseret på kadaveroperationer og enkelte dyreforsøg, som ikke direkte afspejler den foreslåede procedure, hvorfor projektet heller ikke opfylder det andet krav om videnskabelig validitet og metodologisk kvalitet. Fair selektion (krav 4) af forsøgsdeltagere vil også være vanskelig, da egnede recipienter af en donorkrop pga. deres grundsygdom vil kunne tænkes at acceptere den uacceptable risk-benefit ratio, som findes i HEAVEN på nuværende tidspunkt, hvor der end ikke er demonstreret proof of concept af de grundlæggende trin i proceduren. Den foreslåede hovedtransplantation er planlagt at skulle foregå i Kina [26], der tidligere er blevet kritiseret for manglende kontrol og regulering af forskningsprojekter, hvorfor et grundigt og uafhængigt videnskabsetisk review (krav 5) af protokollen også er usandsynligt. I et sådant review ville man formentlig konkludere, at der ikke kan gives tilstrækkelig information om sandsynlighed for overlevelse og komplikationer, hvorfor et egentligt informeret samtykke ikke vil kunne indhentes (krav 6). Endelig er der kravet om respekt for de inkluderede forsøgsdeltagere, hvilket også omfatter beskyttelse af privatliv og mulighed for at trække sit samtykke tilbage. I forbindelse med planlægningen af det første forsøg med mennesker har der været stor mediebevågenhed på en russisk mand, der havde meldt sig som den første kandidat, og givet omfanget af dette projekt vil det også i fremtiden være svært at sikre anonymitet for evt. forsøgsdeltagere [27].

 

 

Grundlæggende etiske spørgsmål

I henhold til ovenstående er det uetisk at benytte blot én eneste hjernedød organdonors krop til hovedtransplantation, da denne kunne have reddet adskillige liv, hvis organerne var brugt på evidensbaserede behandlinger som hjerte-, lever- og nyretransplantation [28]. Men selv hvis teknologien blev udviklet med overbevisende proof of concept, og de videnskabsetiske problemer, som er beskrevet ovenfor, var adresseret tilstrækkeligt, ville det da være etisk forsvarligt at foretage en sådan procedure? Hvordan bliver den lovmæssige status efter en transplantation, f.eks. vedrørende børn af recipienten, der genetisk vil være relaterede til donoren? Er personligheden udelukkende skabt i hjernen (cerebrocentrisme), eller består jeg’et både af krop og sjæl, hvilket implicerer, at der kan være betydelige personlighedsmæssige udfordringer efter en hovedtransplantation? Det vigtigste spørgsmål fra et samfundsmæssigt perspektiv, hvis hovedtransplantation skulle blive et realistisk behandlingstilbud, er dog nytteetisk: Er det rimeligt at allokere en hel donorkrop til at bedre livet for én patient, når organerne ville kunne transplanteres individuelt og redde livet for adskillige mennesker. Det gennemsnitlige antal quality-adjusted life years (QALYs), som en enkelt organdonor bidrager til, er ca. 30, hvilket er svært at forestille sig ville være tilfældet efter en hovedtransplantation [29]. Endvidere spredes risikoen ved transplantationsproceduren ud ved at donere organerne separat, således at der næsten altid er gavn af donorkroppen trods komplikationer i forbindelse med en transplantation [30].

 

KONKLUSION

Der er ikke belæg for at udføre hovedtransplantation hos mennesker i nær fremtid, da de kirurgiske udfordringer med f.eks. funktionel rygmarvsfusion ikke er løst. Canavero & Ren har foreslået en risikabel procedure, som ikke hviler på de grundlæggende videnskabsetiske principper [3], og endelig er der betydelige etiske argumenter imod hele konceptet.

 

KORRESPONDANCE: Alexander Lilja-Cyron.

E-mail: alexander.lilja-cyron@regionh.dk

ANTAGET: 30. april 2018

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 30. juli 2018

INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer

er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk