HPV-infektion spiller måske en rolle for udvikling af nonmelanom hudkræft hos immunkompetente personer

Humant papillomvirus (HPV) er nødvendig for udvikling af kræft i cervix og er også involveret i skamlæbe-, penis- og hoved-hals-kræft. Det er mere uklart, hvad HPV-infektion betyder for nonmelanom hudkræft (NMH). Ved en systematisk litteraturgennemgang gennemgås data fra perioden 1996-2010 om HPV-prævalensen hos immunkompetente personer med NMH. I denne artikel påvises, at HPV-infektion, herunder multiple HPV-typer, er mere udtalt hos personer med NMH, specielt i spinocellulært karcinom (SCC) i forhold til basocellulært karcinom og sundt væv, hvilket kan indikere en sammenhæng mellem HPV og SCC hos immunkompetente personer.

På verdensplan er nonmelanom hudkræft (NMH) den hyppigste kræftform. NMH omfatter primært basocellulært karcinom (BCC) og spinocellulært karcinom (SCC). Gennem de seneste 50 år er incidensen af NMH steget 3-8% årligt blandt kaukaside populationer verden over [1]. I Danmark blev der i 2007 diagnosticeret 11.106 nye tilfælde (9.170 BCC og 1.936 SCC) [2]. Generelt stiger incidensen af NMH med alderen, men særligt blandt unge er der gennem de seneste 30 år i Danmark sket en stigning i antallet af NMH-tilfælde [2]. NMH er således et voksende sundhedsproblem, der med stigende morbiditet og sundhedsudgifter til følge vil udgøre en betragtelig samfundsbyrde i fremtiden.

Ætiologien til NMH er multifaktoriel. Solens uv-stråling er den primære ætiologiske faktor, og NMH opstår hyppigst hos personer med lys hudtype [1]. Andre kendte risikofaktorer er f.eks. immunsuppression, ioniserende stråling samt fotosensibiliserende medikamenter, og livsstilsfaktorer som rygning, alkohol og hormonsubstitution er foreslået at spille en rolle [1, 3-5]. Infektion med humant papillomvirus (HPV) er ligeledes blevet associeret med NMH [5, 6]. Det er velkendt, at immunsupprimerede personer er i særlig risiko for at få HPV og for at udvikle NMH, hvorimod det er mere uklart, hvad HPV-infektion betyder for NMH-risikoen hos immunkompetente personer [5].

Formålet med nærværende artikel er at give en oversigt over den nuværende viden om betydningen af HPV-infektion for risikoen for NMH hos immunkompetente personer.

HUMANT PAPILLOMVIRUS

HPV er et lille DNA-virus, der igennem mikrolæsioner i huden inficerer epitelets basalcellelag og herfra initieres viral intracellulær replikation (Figur 1) [7]. Der er identificeret flere end 200 forskellige HPV-typer [8], og 120 humane HPV-typer er kortlagt. HPV er klassificeret i fem fylogenetiske grupper, der omfatter alfa-, beta-, gamma-, my- og nypapillomvirus (Tabel 1 ). HPV-typer opdeles i kutane og mukøse typer. De kutane typer omfatter såkaldte epidermodysplasia verruciformis (EV)-relaterede HPV-typer (særlig i beta 1- og beta 2-gruppen) og andre kutane typer (beta-, gamma-, my- og ny-papillomvirus) [8]. De mukøse HPV-typer er indeholdt i alfagruppen og kan opdeles i høj- og lavrisiko-HPV-typer i relation til deres onkogene potentiale; især HPV16 og HPV18 besidder et stærkt onkogent potentiale [7, 8]. HPV-infektion med såvel kutane som mukøse HPV-typer er almindeligt forekommende, og disse infektioner er oftest asymptomatiske, men kan manifestere sig klinisk som benigne forandringer i form af vorter på hænder og fødder forårsaget af infektion med bl.a. HPV1, HPV2 eller HPV4 eller som genitale vorter (kondylomer), hyppigst forårsaget af HPV6 eller HPV11 [8].

HPV-infektion er ætiologisk forbundet med forskellige epiteliale kræftformer, og det er kendt, at genital infektion med mukøse højrisiko-HPV-typer er nødvendig for udvikling af SCC i cervix uteri og også er associeret med en vis andel af andre anogenitale tumorer som f.eks. skamlæbe-, anal- og peniskræft samt visse former for hoved-hals-kræft [6]. Sammenhængen mellem HPV-infektion og NMH tog oprindeligt udgangspunkt i patienter med den sjældne, arvelige hudlidelse EV. Hos ca. 30% af disse patienter opstår der fra omkring 30-års-alderen multiple hudforandringer med aktinisk keratose (AK) og/eller SCC, hyppigst på soleksponerede områder af kroppen [7]. Hos patienter med EV har man fundet HPV-prævalenser på op til 90%, og patienterne er særligt disponerede for en række kutane HPV-typer (EV-HPV-typer) som f.eks. HPV5 og HPV8 [7]. Da viral load sædvanligvis er lavt i kutane neoplasier, har udviklingen af mere sensitive og specifikke metoder til HPV-testning, herunder multiplex-polymerasekædereaktion (PCR) eller serologi (hvormed man kan måle op mod 100 HPV-typer ad gangen), været essentiel for at opnå større viden om kutan HPV-infektion hos immunkompetente individer [5].

MATERIALE OG METODER

Der blev foretaget PubMed-søgninger på engelsksprogede publikationer (pr. 10. januar 2011) med følgende søgeord: non-melanoma skin cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, human papillomavirus, immunocompetent, epidermodysplasia verruciformis, actinic keratosis og UV-radiation . Endvidere er der foretaget søgning i litteraturlister fra centrale, identificerede artikler. Søgningen er afgrænset til at inkludere artikler om HPV-infektion hos immunkompetente personer med NMH i perioden 1996-2010, hvor udvalgskriteriet var undersøgelser, der inkluderede mindst 20 patienter med NMH. Der blev udvalgt både artikler, hvor der blev målt HPV-antistof i serum, og artikler, hvor HPV-DNA blev detekteret i huden. For sidstnævnte blev der kun inkluderet studier, hvori man benyttede den mest sensitive test (PCR-metoden).

RESULTATER

På basis af disse kriterier blev der fundet 18 undersøgelser af HPV-DNA i NMH og ni undersøgelser af HPV-antistof i serum (Tabel 2 og Tabel 3 ).

I studier baseret på DNA-testning er der primært blevet undersøgt for HPV-DNA i biopsier og i hudskrab fra tumoroverflader samt normal hud hos patienter med NMH og hos kontrolpersoner. De tidligste undersøgelser i studieperioden var primært casestudier, hvor man udelukkende undersøgte for HPV-DNA hos personer med NMH (Tabel 2). Siden 2003 er der foretaget en række case-kontrol-studier, hvor man har sammenlignet HPV-DNA-prævalensen i tumorvæv fra personer med NMH med prævalensen af HPV i normal hud fra personer med eller uden NMH. Måling af HPV-DNA i tumorvæv og hud er foretaget vha. forskellige PCR-metoder, som har givet information om en igangværende infektion eller tilstedeværelse af HPV; i denne artikel benævnt som HPV-infektion.

Undersøgelse af HPV-antistof i serum er næsten udelukkende baseret på case-kontrol-studier (Tabel 3). Forekomsten af HPV-antistoffer er undersøgt ved hjælp af enzymimmunanalyse (ELISA)-metoder og senest vha. multiplexserologi. Måling af seropositivitet for HPV giver information om igangværende og tidligere infektion med specifikke HPV-typer.

Undersøgelser af HPV-DNA

Der er i alt lavet otte casestudier [9-16] og ti case-kontrol-studier [17-26] i undersøgelsesperioden (1996-2010) (Tabel 2). Overordnet lå HPV-prævalensen hos personer med SCC på 13-84%, hos personer med BCC på 8-78% og hos kontrolpersonerne på 0-94%. I seks ud af ti case-kontrol-undersøgelser fandt man en højere forekomst af HPV-DNA i biopsier fra NMH end i biopsier taget i sund hud fra patienter med NMH eller fra kontrolpersoner [18, 19, 22-24, 26]. Blandt de 11 undersøgelser, hvor både personer med SCC og personer med BCC var inkluderet, var HPV-prævalensen højest hos personer med SCC i fem undersøgelser [9, 11, 20, 22, 26], i fire var den højest hos personer med BCC [14-16, 23], i én undersøgelse var prævalensen den samme hos personer med SCC som hos personer med BCC [18]. Endelig varierede fundet af den højeste prævalens med målemetoden i én undersøgelse [25]. I nogle undersøgelser fandt man en højere prævalens af multiple HPV-typer hos personer med SCC end hos personer med normal hud eller med BCC [9, 17, 19, 21]. Der er primært fundet betakutane HPV-typer hos personer med NMH, men i nogle undersøgelser er der også fundet andre kutane typer og tillige mukøse HPV-typer. Kutant HPV-DNA er fundet primært på soleksponerede hudområder [18, 22].

Hvad angår prævalensen af mukøse HPV-typer, er der divergerende resultater, da der i nogle undersøgelser praktisk taget ikke blev fundet mukøse højrisiko-HPV-typer i huden hos patienter med NMH og hos kontrolpersoner [11, 13, 14, 21], mens man i andre undersøgelser rapporterede om en relativt høj prævalens. F.eks. fandt Iftner et al [26] mukøse HPV-typer som HPV16, HPV31, HPV35 og HPV51 hos 60% af personerne med SCC, hos 28% af personerne med BCC og hos 5% af personerne med benigne hudforandringer. Shahmahmoudi et al [23] fandt en prævalens af mukøse HPV-typer på 16% hos personerne med SCC, 29% hos personerne med BCC og på 1% hos personerne med benigne hudforandringer. Blandt personer, der var HPV-positive, fandt man HPV18 hos 75% af personerne med BCC og hos 67% af personerne med SCC, og HPV16 fandt man hos 21% af personerne med BCC og hos 33% af personerne med SCC.

Undersøgelser af HPV-antistof

I studieperioden er der lavet ét casestudie [20] og otte case-kontrol-undersøgelser [27-34] af HPV-seropositivitet i relation til NMH (Tabel 3). Hos patienter med SCC var der en overordnet HPV-seropositivitet på 20-62%, hos patienter med BCC var den på 19-60%, og for kontrolpersonerne var den på 13-53%. I alle otte case-kontrol-undersøgelser fandt man en højere prævalens af HPV-seropositivitet hos patienter med SCC end hos kontrolpersonerne [27-34], hvorimod man i tre ud af fire undersøgelser, der inkluderede patienter med BCC, ikke fandt højere prævalens af seropositivitet hos disse end hos kontrolpersonerne [27, 29, 30]. F.eks. fandt man i den til dato største undersøgelse [27], der inkluderede 663 patienter med SCC, 898 patienter med BCC og 805 kontrolpersoner fra den generelle befolkning, en øget risiko (oddsratio (OR) på 1,3 (95% konfidens-interval (KI): 1,04-1,61) for SCC hos personer, der var beta-HPV-seropositive, mens risikoen for BCC ikke var øget (OR = 0,97; 95% KI: 0,80-1,19). Endvidere steg risikoen for udvikling af SCC med seropositivitet over for et stigende antal HPV-typer, men ikke for BCC [27]. I de fem undersøgelser, som inkluderede både SCC og BCC, var prævalensen af HPV-seropositivitet højere hos patienter med SCC end hos patienter med BCC i tre af undersøgelserne [27, 29, 30].

I flere undersøgelser har man haft fokus på HPV-forekomst i relation til hudtype og soleksponering. F.eks. fandt Termorshuizen et al [32] en højere EV-HPV-seropositivitet hos personer med lys hudtype, og dette sås mest hos patienter med SCC. Ligeledes fandt Hall et al [35], at seropositivitet for beta-HPV-typer og tilstedeværelse af risikofaktorer som lys hud eller høj soleksponering tilsammen øgede risikoen for SCC mere end de enkelte faktorer hver for sig. F.eks. havde personer, der var HPV-seropositive og havde lys hud, en næsten 27 gange højere risiko for SCC end seronegative personer med en mørkere (olivenfarvet) hudtype (OR = 26,9, 95% KI: 6,6-111). Endelig rapporterede også Karagas et al [30], at risikoen for SCC var højest blandt betakutant seropositive personer med solfølsom hudtype og tendens til svær solskoldning.

DISKUSSION

I denne oversigtsartikel påvises det overordnet, at HPV-infektion (eller tilstedeværelse af HPV) er hyppigere blandt patienter med NMH end blandt kontrolpersoner. Betakutane HPV-typer er oftest fundet at være associeret med NMH [9, 13, 14, 17, 19, 21, 22, 29-34], men i nogle studier er der dog fundet mukøse HPV-typer, herunder onkogene typer, der var associeret med NMH [12, 23, 26]. Dette er interessant i forhold til en række beskrivelser af det periungvale SCC. I denne sjældne hudkræft er der identificeret mukøse HPV-typer (særligt HPV16) i op til 90% af tumorerne, hvilket stærkt indikerer en sammenhæng med HPV [36, 37]. Den høje prævalens af den genitale højrisiko-HPV16 i det periungvale SCC tyder endvidere på en mulig genital-digital transmission af HPV [36, 37]. Endelig kan den høje HPV-prævalens (op til 85%) og multiple HPV-typer i AK, som er et forstadie til SCC, indikere en rolle for HPV i den tidlige genese af SCC.

Den stærkeste sammenhæng mellem HPV og NMH hos immunkompetente personer findes for SCC, idet der generelt er fundet at være en højere prævalens af HPV-DNA, højere forekomst at HPV-seropositivitet [9, 11, 19, 20, 22-24, 26-28, 30-34] og tendens til en højere forekomst af infektion med multiple HPV-typer hos personer med SCC end hos personer med BCC og hos kontrolpersoner [9, 17, 19, 21, 27, 29, 30]. Det er foreslået, at risikoen for, at der udvikles SCC, således skulle være mere relateret til antallet af HPV-typer end til én specifik type, og at infektion med multiple typer måske fører til øget viral replikation og dermed til øget risiko for, at der udvikles SCC [27]. Generelt er biologien for kutan HPV dog på mange områder stadig uklar mht. mekanismer, hvormed HPV-cyklus aktiveres i keratinocytten, integration i værtens DNA, graden af persistens og varigheden af latent eller asymptomatisk hudinfektion [7, 38]. Den primære ætiologi til udvikling af NMH er uv-stråling og lys hudkonstitution [1, 39]. HPV er foreslået som en mulig kofaktor til uv-induceret celleskade i huden [22, 30]. I in vitro-undersøgelser med humane keratinocytter er det påvist, at HPV kan hæmme den immunmedierede apoptose og DNA-reparation efter uv-bestråling [5]. I serologiske undersøgelser har man peget på en øget risiko for SCC ved en kombineret effekt af beta-HPV-seropositivitet, lys hud og/eller høj soleksponering [30, 32].

Ydermere er der i HPV-DNA-undersøgelser fundet mere kutan HPV-infektion hos soleksponerede personer end hos personer, der ikke har været udsat for sol [18, 22]. Disse resultater kan støtte en mulig sammenhæng mellem HPV, uv-eksponering og udvikling af SCC i huden. Endelig er det bemærkelsesværdigt, at Karagas et al [27] fandt en øgning af risikoen for at udvikle SCC relateret til HPV-seropositivitet hos langtidsbrugere af glykokortikoid, hvilket tyder på en forstærkelse af risikoen for SCC forbundet med HPV ved immunsupprimering. Andersson et al rapporterede, at mens kendte risikofaktorer som f.eks. soleksponering var associeret med SCC, fandt de ingen association mellem disse faktorer og serokonvertering. Dette kan pege i retning af, at den sammenhæng, der er fundet mellem HPV-seropositivitet og NMH, ikke blot skyldes konfounding [29].

Selvom de foreliggende resultater tyder på en sammenhæng mellem HPV og NMH, skal det nævnes, at HPV-forekomsten i biopsier fra både personer med NMH og fra kontrolpersoner varierer meget. Dette kan sandsynligvis delvist forklares ved brugen af forskellige PCR- og ELISA-metoder med forskellig sensitivitet og specificitet over for de enkelte HPV-typer, og desuden at stort set alle undersøgelserne har en begrænset størrelse. Det er derfor svært at sammenligne resultaterne af de forskellige studier. Det er muligt, at fundet af høje HPV-prævalenser i nogle undersøgelser delvist skyldes kontaminering af huden med HPV. Det er fundet, at hudskrab fra tumoroverfladen har tenderet imod at vise højere HPV-prævalenser, end der er påvist i tilsvarende undersøgelser af biopsier [22, 25]. På denne baggrund pegede Forslund et al [22, 25] på et muligt problem med overfladekontaminering ved HPV-målinger i hudskrab. Til støtte for denne hypotese fandt de efter fjernelse af det yderste lag af stratum corneum (stripning) en signifikant reduktion i HPV-prævalensen i strippede NMH-biopsier (19% i SCC og 8% i BCC) versus i hudskrab (58% i SCC og 63% i BCC) fra samme hudtumorer [25]. Senere fandt Forslund et al i 2007 [22] en HPV-prævalens på 12% i strippede hudbiopsier fra personer med normal hud, 18% hos personer med BCC og 26% hos personer med SCC i en udvidelse af undersøgelsen fra 2004.

Selvom der er udført adskillige serologiske undersøgelser af kutane HPV-typer, er der kun få resultater i relation til sensitivitet og specificitet [29]. Både en stor serologisk heterogenitet og lavt viralt load af beta-HPV kan medvirke til en lav sensitivitet og specificitet af den serologiske test [29]. Endelig har serologiske test den ulempe, at ikke alle HPV-infektioner medfører serokonvertering, og at måling af HPV-antistoffer i serum ikke fortæller noget om den anatomiske lokalisation af HPV-infektionen.

Samlet peger resultaterne i retning af en mulig sammenhæng mellem HPV-infektion og NMH hos immunkompetente personer, særlig en involvering i udviklingen af SCC. Der er imidlertid også fundet en høj prævalens af HPV i normal hud. Der er fundet et meget bredt spektrum af HPV-typer i NMH, og der er således ikke en enkelt HPV-type, der dominerer. International Agency of Research on Cancer [40] har nu anerkendt EV-HPV-typerne 5 og 8 som værende karcinogene i forbindelse med udviklingen af SCC hos EV-patienter og hos immunsupprimerede personer, men der er dog fortsat begrænset evidens for HPV's rolle hos immunkompetente personer. Da der primært er fundet beta-kutane HPV-typer i NMH, betyder dette, at de eksisterende HPV-vacciner, der forebygger infektion med specifikke mukøse højrisiko-HPV-typer (HPV16 og HPV18) ikke på nuværende tidspunkt vil have nogen særlig effekt på udviklingen af en eventuel HPV-relateret NMH. Udvikling af en potentiel vaccine mod HPV-relateret NMH kunne være et fremtidigt forskningsområde, hvor man i første omgang fokuserede på forebyggelse af kutan HPV-infektion hos kendte risikogrupper såsom f.eks. immunsupprimerede personer. Yderligere forskning med henblik på at identificere de kutane HPV-typer, der eventuelt i samspil med uv-relaterede faktorer bidrager til udvikling af NMH, er vigtig, ligesom vedvarende forskning i HPV's mulige biologiske mekanismer i udvikling af NMH er påkrævet for bedre at kunne forstå betydningen af HPV for udvikling af NMH.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Susanne Krüger Kjær , Afdeling for Virus, Hormoner og Kræft, Institut for Epidemiologisk Kræftforskning, Kræftens Bekæmpelse, Strandboulevarden 49, 2100 København Ø.

E-mail: susanne@cancer.dk.

ANTAGET: 14. september 2011

FØRST PÅ NETTET: 14. november 2011

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Taksigelse: Savværksejer Jeppe Juhls og hustru Ovita Juhls Mindelegat har støttet projektet med fondsmidler.

1. Madan V, Lear JT, Szeimies RM. Non-melanoma skin cancer. Lancet 2010;375:673-85.
2. Birch-Johansen F, Jensen A, Mortensen L et al. Trends in the incidence of nonmelanoma skin cancer in Denmark 1978-2007: rapid incidence increase among young Danish women. Int J Cancer 2010;127:2190-8.
3. Applebaum KM, Nelson HH, Zens MS et al. Oral contraceptives: a risk factor for squamous cell carcinoma? J Invest Dermatol 2009;129:2760-5.
4. Fung TT, Hunter DJ, Spiegelman D et al. Intake of alcohol and alcoholic beverages and the risk of basal cell carcinoma of the skin. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:1119-22.
5. Majewski S, Jablonska S. Current views on the role of human papillomaviruses in cutaneous oncogenesis. Int J Dermatol 2006;45:192-6.
6. Munoz N, Castellsague X, de Gonzalez AB et al. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine 2006;24(suppl 3):S3-1-S310.
7. Nindl I, Gottschling M, Stockfleth E. Human papillomaviruses and non-melanoma skin cancer: basic virology and clinical manifestations. Dis Markers 2007;23:247-59.
8. de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR et al. Classification of papillomaviruses. Virology 2004;324:17-27.
9. Patel AS, Karagas MR, Perry AE et al. Exposure profiles and human papillomavirus infection in skin cancer: an analysis of 25 genus beta-types in a population-based study. J Invest Dermatol 2008;128:2888-93.
10. Pfister H, Fuchs PG, Majewski S et al. High prevalence of e