Human papillomavirus og risiko for anogenital kræft

###vp39130-1###

Der findes overbevisende evidens for, at næsten alle tilfælde af livmoderhalskræft forårsages af infektion med onkogene typer af human papillomavirus (HPV). Da de samme HPV-typer findes i de andre anogenitale væv, er et nærliggende spørgsmål, i hvilken grad disse HPV-typer også er relateret til cancer i disse organer. I denne oversigt præsenteres generelle aspekter af HPV-infektioners naturhistorie og evidensen for en sammenhæng mellem HPV og cancere på livmoderhalsen, vulva, anus og penis.

Human papillomavirus (HPV) er et lille DNA-virus, som inficerer hud og slimhinder. Flere end 100 forskellige HPV-typer er beskrevet, og over 30 af disse har en særlig affinitet til det anogenitale epitel. Ud fra deres evne til at inducere malign vækst inddeles virustyperne i onkogene typer, hvoraf mindst en type, oftest HPV16 eller HPV18, kan findes i næsten alle tilfælde af livmoderhalskræft (1), og nononkogene typer, hvoraf de hyppigste er HPV6 og HPV11.

HPV er en hyppigt forekommende seksuelt overført infektion. Livstidsrisikoen blandt kvinder for at få cervikal HPV-infektion er skønnet til at være 80% (2), hvorimod livstidsrisikoen for at få cervixcancer kun ligger på omkring 1%. De fleste cervikale HPV-infektioner er nemlig relativt kortvarige og øger ikke risikoen for cervixneoplasi, og kun en mindre brøkdel af infektionerne bliver persisterende. Ho et al fandt en medianvarighed af HPV-infektion på otte måneder, og en lidt længere for de onkogene (ni måneder) end for de nononkogene typer (4-5 måneder) (3).

De fleste undersøgelser af HPV-infektioners incidens vedrører kondylomer, som er steget i hyppighed i de seneste årtier. Om det samme gør sig gældende for de langt hyppigere subkliniske og latente HPV-infektioner vides ikke, da pålidelig påvisning heraf kun har været mulig i de seneste år. Hos unge kvinder i USA er incidensen af HPV-infektion fundet at være 1,3% per måned (3), og en prospektiv, dansk undersøgelse af yngre kvinder fandt en kumuleret incidens af HPV-infektion på 35% ved to undersøgelser med to års mellemrum (4).

Prævalensen af HPV hos kvinder med normal cervixcytologi varierer med den undersøgte population og de anvendte analysemetoder. I danske undersøgelser er der fundet en polymerasekædereaktion (PCR)-bestemt prævalens af HPV på 15% hos tilfældigt udvalgte kvinder (5), på 35% blandt kvindelige patienter fra venereaklinikker (6) og på 32% blandt kvindelige prostituerede (7). Den højeste HPV-forekomst findes blandt unge, seksuelt aktive kvinder, mens prævalensen er markant lavere hos ældre kvinder. Dette fald synes ikke at være forklaret alene ved en aldersrelateret ændring i seksualvanerne. Således har man i en dansk undersøgelse af kvindelige prostituerede observeret et fald i HPV-prævalens med alderen trods en uændret høj seksuel aktivitet (7). I stedet er der formentlig tale om en udvikling over tid af et immunologisk respons over for HPV. I overensstemmelse hermed har kvinder med nedsat cellemedieret immunforsvar en øget risiko for at få persisterende HPV-infektion.

HPV-infektionernes naturhistorie er overvejende studeret hos kvinder, mens forholdene hos mænd er dårligere belyst. I danske studier af mandlige venereaklinikpatienter og værnepligtige har man påvist HPV-DNA ved PCR-teknik på genitalia externa hos henholdsvis 45% (8) og 34% (upublicerede data).

Genital HPV-infektion er således mange gange hyppigere forekommende end den hyppigste anogenitale neoplasi. Selv om en HPV-infektion er nødvendig for udvikling af cervixcancer og forstadierne hertil, afgør andre faktorer, om en given HPV-infektion bliver forbigående eller giver anledning til malign udvikling.

Cervixcancer

I Danmark er cervixcancer den tiendehyppigste kræftform hos kvinder, og den gennemsnitlige aldersstandardiserede incidens fra 1993 til 1997 var 12,7 per 100.000 personår. Der er store geografiske forskelle i incidensen, og på verdensplan er cervixcancer den næsthyppigste kræftform hos kvinder.

Forekomsten af HPV i cervix stiger med graden af celleforandringer. Typisk er prævalensen af HPV 40-50% i atypical squamous cells of uncertain significance (ASCUS) stigende til 80-90% hos kvinder med dysplasi eller carcinoma in situ (CIS). I et stort internationalt studie af flere end 1.000 patienter med cervixcancere fra 22 lande blev der ved brug af PCR fundet HPV-DNA i 99,7% af cancerne. Af de HPV-positive cancere indeholdt 78% mindst en af typerne 16, 18, 31 og 45, og i yderligere 16% kunne der påvises en eller flere af typerne 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59 og 68 (1).

I en svensk-dansk undersøgelse blev cervixcytologiske prøver, der var indsamlet over 26 år, undersøgt for HPV. Kvinder, som havde HPV-DNA i to af disse prøver, havde en 30 gange større risiko for at få CIS (9), og koncentrationen af virus var positivt associeret med risikoen (10). Samme undersøgelse viste, at halvdelen af kvinderne var smittet med HPV16 cirka ti år før, de fik CIS, men at inkubationsperioden kan være markant længere for nogle kvinder (9). I en stor prospektiv, dansk undersøgelse fandt man også en stærk sammenhæng mellem persisterende HPV-infektion på cervix og risikoen for svære celleforandringer (11). Hos kvinder, der ved indgang i studiet var 20-29 år og blev undersøgt to gange med 24 måneders mellemrum var odds-ratio (OR) = 193 for at få svære celleforandringer sammenlignet med kvinder, som var HPV-negative begge gange. Sammenhængen var endnu stærkere (OR = 813) hos kvinder, som var positive for samme HPV-type ved de to undersøgelser. Denne stærke sammenhæng med et enkelt ætiologisk agens repræsenterer en af de højeste ætiologiske fraktioner, der er fundet for en større kræftform, og understreger, at en HPV-vaccine er blandt de bedst egnede metoder til en forebyggelsesstrategi mod livmoderhalskræft.

En generel model for HPV's rolle i udvikling af cervixcancer er skitseret i Fig. 1 . Forudsætningen er således en persisterende HPV-infektion, der over tid progredierer via CIS til invasiv cancer. Alle led i udviklingen undtagen den invasive sygdom kan regrediere. Det er en aktuel udfordring at finde de immunologiske og eksogene faktorer, som bestemmer den gradvise udvikling fra infektion over præinvasive stadier til i sidste instans invasiv livmoderhalskræft for en lille gruppe inficerede kvinder. Rygning, langvarigt p-pillebrug og paritet er mulige årsager.

Vulvacancer

Vulvacancer er en sjælden kræftform med geografisk variation i incidensen fra 2,5 per 100.000 i højrisikoområder som Brasilien til 0,1-0,4 per 100.000 i lavrisikoområder som Japan (12). Nyere studier tyder på, at vulvacancer skal opdeles i to sygdomme med forskellig relation til HPV, nemlig de såkaldt basaloid/warty- karcinomer (HPV-DNA påvist i 75-100% af tilfældene) og de klassiske keratiniserende karcinomer (HPV-DNA påvist i 4-23% af tilfældene) (13). Antagelsen at HPV har forskellig sammenhæng med de to kræfttyper fandt støtte i en undersøgelse, hvor cervikale forandringer blev fundet hos 40% af kvinder med basaloid/warty -vulvakarcinom, men kun hos 2% af kvinder med keratiniserende vulvakarcinom (14). De risikofaktorer, der er knyttet til basaloid/warty -karcinomer, er velkendte fra cervixcancerepidemiologien, nemlig mange seksualpartnere, tidlig seksuel debut, tidligere abnorme smears , kondylomer, lav social status og rygning. Disse sammenhænge er svagere eller ikkeeksisterende for de keratiniserende vulvakarcinomer. Dystrofe tilstande i vulva er foreslået som præmaligne tilstande knyttet til de keratiniserende karcinomer, men evidensen herfor er usikker.

Analcancer

Pladeepitelderiveret analcancer er i perioden 1943-1997 i Danmark steget fra 0,2 tilfælde per 100.000 personår hos begge køn til 0,5 blandt mænd og 1,0 blandt kvinder (15). Siden 1940'erne har observationer tydet på, at homoseksuelle mænd er i særlig høj risiko, og en række undersøgelser har sandsynliggjort en sammenhæng med seksuelt erhvervet HPV-infektion. Således har kvinder med invasiv eller in situ-livmoderhalskræft en markant forøget risiko for efterfølgende at få analcancer (16), og analcancer er positivt associeret med antallet af partnere af det modsatte køn, en række kønssygdomme og receptivt analt samleje (17).

Livmoderhalsen og dele af analregionen udgår fra samme embryonale struktur. Den karakteristiske overgangszone mellem cylinder- og pladeepitel i livmoderhalsen (transformationszonen) findes således også i analkanalen (18). Det er i den cervikale transformationszone, at mere end 90% af cervixcancerne opstår, og det er foreslået, at transformationszonens epitel er særlig modtageligt for HPV-infektion og dermed udsat for efterfølgende neoplasiudvikling. Lignende forhold menes at gælde for cancerudvikling i den anale transformationszone.

I en række undersøgelser af invasiv analcancer har man med PCR-teknik påvist HPV-DNA i fra 46% til 94% af tumorerne. I et populationsbaseret studie af 388 danske og svenske patienter med invasiv eller in situ-analcancer fandt man onkogene HPV-typer - særligt HPV16 - i 89% af tumorerne fra kvindelige patienter og i 65% af tumorerne fra mandlige patienter. Onkogene HPV-typer kunne ikke påvises i kontrolpersonernes rektale adenokarcinomer (17).

Kræft i analkanalen og perianal hudkræft er forskellige, hvad angår deres sammenhæng med HPV. Næsten alle tilfælde af kræft i analkanalen indeholder DNA fra onkogene HPV-typer, mens mange perianale hudcancere (hen imod to tredjedele hos mænd) ikke indeholder HPV-DNA. Som det er tilfældet for vulva- og peniskarcinomer, er de ikkekeratiniserede planocellulære varianter af analcancer stærkere forbundet med HPV end de keratiniserende varianter (19).

Studier af HPV i præmaligne forandringer i anus er især foretaget blandt hiv-positive personer eller personer med høj risiko for hiv-infektion, såsom homo/biseksuelle mænd, stiknarkomaner og stofmisbrugere. Intraepiteliale forandringer i pladeepitelet i anus findes sjældent hos heteroseksuelle mænd, mens 5-20% af de hiv-negative homoseksuelle mænd har sådanne læsioner (20). Forandringer i analepitelet forekommer hos 0-8% af de undersøgte hiv-negative kvinder, med let dysplasi optrædende omtrent 15 gange hyppigere end svær dysplasi (20-22). Blandt hiv-positive personer er anal dysplasi påvist hos 20-50% og i visse mandlige homoseksuelle miljøer hos endnu flere.

Da analcancer er sjælden trods den hyppige forekomst af onkogene HPV-typer i anus, må der nødvendigvis være andre faktorer, der er af betydning for malign progression. Aids-patienter har en markant forøget analcancerrisiko (23, 24), men det er endnu uafklaret, om hiv-medieret immunsvækkelse er årsag til den forhøjede analcancerrisiko. Homoseksuelle mænd, som også i fravær af hiv-infektion har en forøget risiko for analcancer, er således overrepræsenteret blandt patienter med aids. Andre faktorer, der muligvis kan spille en rolle, er rygning og kvindelige kønshormoner (25).

Peniscancer

I Danmark opstår der 30-40 nye tilfælde af planocellulært peniskarcinom hvert år, især hos ældre mænd. Incidensen har over de seneste årtier vist en nedadgående tendens i flere vestlige lande (26-28). Resultaterne af nyere studier viser, at andelen af HPV-positive peniscancere varierer mellem 40% og 70%, med størst andel HPV-positive (80-100%) blandt tumorer med basaloid uddifferentiering og mindst (ca. 35%) blandt keratiniserende planocellulære varianter (29, 30).

Der er stor geografisk variation i hyppigheden af peniscancer, hvilket i nogen grad afspejler variationen i HPV-prævalens hos mænd i forskellige egne af verden. I Spanien, hvor incidensen af peniscancer er omtrent som i Danmark (0,9 per 100.000 personår), kunne man påvise HPV i celleskrab fra penis hos under 5% af den raske mandlige befolkning, mens man i Brasilien, hvor incidensen er dobbelt så høj (ca. to per 100.000 personår), fandt HPV i celleskrab fra penis hos hen imod 40% af raske mænd (31). Som for HPV-infektioner i andre anogenitale organer gælder, at kun få mænd med genital HPV-infektion vil få intraepitelial neoplasi og invasiv cancer.

Phimosis, balanoposthitis, rygning og andre seksuelt overførte sygdomme end HPV formodes at være medvirkende faktorer i processen fra HPV-infektion til peniscancer. Samme faktorer har været foreslået som risikofaktorer for HPV-negativ peniscancer. Ideen om, at immunsvækkelse kan have betydning, har fået ny næring. En undersøgelse, der omfattede 144.000 mandlige, homoseksuelle aids-patienter, viste en signifikant sammenhæng mellem immunsvækkelse og risikoen for at få både in situ-peniscancer og invasiv peniscancer (32). Da homoseksuel aktivitet ellers ikke er forbundet med højere prævalens af penil HPV-infektion (31), tyder observationen på, at cellulær immunsvækkelse øger risikoen for at få peniscancer.

Konkluderende bemærkninger

Antallet af studier, hvor man anvender tidssvarende DNA-amplifikationsteknikker og fokuserer på associationen mellem HPV og anden anogenital kræft end kræft på livmoderhalsen, er begrænset. Det kan imidlertid med rimelig sikkerhed konkluderes, at HPV også spiller en væsentlig rolle i patogenesen for disse sjældnere kræftformer. I modsætning til ved livmoderhalskræft synes sammenhængen mellem HPV og anden anogenital kræft at være begrænset til visse topografiske og histopatologiske undergrupper. Transformationszonen i analkanalen minder om cellekompositionen i livmoderhalsen, og kræft i analkanalen er næst efter livmoderhalskræft den anogenitale kræftform, som har den højeste andel HPV-positive tumorer. Den modificerede hud i vulva, i perianalregionen og på penis er tilsyneladende ikke så modtagelig for HPV-inducerede maligne forandringer trods en høj forekomst af infektioner i disse områder.

Kun en lille del af de personer, der er inficeret med onkogene HPV-typer, får nogensinde anogenital kræft. Der er behov for en bedre forståelse af de forhold, som afgør, om en HPV-infektion bliver forbigående eller via persisterende infektion progredierer til præinvasive stadier og kræft. Et andet område, som mangler at blive belyst, vedrører identifikationen af risikofaktorer for tumorer i det anogenitale område, som ikke skyldes HPV. Med en fremtidig HPV-vaccine kan disse anogenitale kræftformer være dem, vi kommer til at stå tilbage med.

SummaryN>

Human papillomavirus and the risk of anogenital cancer.

Ugeskr Læger 2002; 164: 5950-3.

Strong evidence suggests that virtually all cases of cervical cancer are caused by infection with oncogenic types of human papillomavirus (HPV). HPV is also found frequently in neighbouring anogenital epithelia and their neoplastic lesions. This review describes the general aspects of the natural history of anogenital HPV infections and summarises the evidence for an association between HPV and cancers of the uterine cervix, vulva, anus and penis.

Mads Melbye , Afdeling for Epidemiologisk Forskning, Center for Epidemiologisk Grundforskning, Statens Serum Institut, Artillerivej 5, DK-2300 København S. E-mail: mme@ssi.dk

Antaget den 11. november 2002.

Statens Serum Institut, Center for Epidemiologisk Grundforskning, Afdeling for Epidemiologisk Forskning, og

Kræftens Bekæmpelse, Institut for Epidemiologisk Kræftforskning, Afdeling for Virus, Hormoner og Kræft.