Hvad er epidemiologi og hvad er cancerepidemiologi?

Cancerepidemiologisk forskning i Danmark har international status. Det skyldes gode befolkningsregistre, et verdensberømt cancerregister, dygtige epidemiologer og en langsigtet økonomisk satsning, først og fremmest fra Kræftens Bekæmpelse. Cancerepidemiologi er et grenspeciale af epidemiologien. Hovedparten af den cancerepidemiologiske forskning har haft et folkesundhedsperspektiv, men den kliniske epidemiologiske forskning vil utvivlsomt få større betydning i fremtiden. Cancerepidemiologien forudsætter data og adgang til disse data. Vigtige nye forskningsresultater nås, når befolkningsgruppers cancerforekomst kan studeres over lange tidsperspektiver. Forskningen i det humane genom vil åbne nye muligheder for den cancer- epidemiologiske forskning, men vil ikke erstatte behovet for forskning, der tager udgangspunkt i befolkningens sociale kår, deres levevaner og miljøpåvirkninger.

Epidemiologi er den forskningsdisciplin, der beskæftiger sig med sygdommes forekomst i populationer af mennesker, og hvad der styrer denne forekomst på populationsniveau. Det er en forskningsdisciplin, der gør befolkningsgrupper til genstand for systematisk udforskning, og som har mange fællestræk med demografien. Det er en gammel forskningsgren med rødder tilbage til midten af det nittende århundrede. Den danske læge Panum anerkendes som en af fagets pionerer, pga. hans beskrivelse af mæslingeepidemier på Færøerne i 1846 (1). Det er en disciplin, som forudsætter adgang til befolkningsdata, regnekraft og biostatistisk ekspertise. Kun meget få lande har bedre betingelser for denne type forskning end Danmark.

Epidemiologi er som de fleste andre fag højt specialiseret og afgrænses efter sygdomsdeterminanter som arbejdsmedicinsk epidemiologi, genetisk epidemiologi og farmakoepidemiologi. Eller efter sygdomme som fx cancerepidemiologi eller infektionsepidemiologi.

Folkesundhedsepidemiologi omfatter forskning, der studerer overgangen fra rask til syg, dvs. sygdommes ætiologi. Undersøgelserne tager udgangspunkt i raske, der eventuelt bliver syge eller i syge og kontrolpersoner. Den kliniske epidemiologi beskæftiger sig med overgangen fra syg til rask (eller mere syg) og har patienter som sit befolkningsgrundlag. Teoretisk epidemiologi beskriver udforskning af epidemiologiens metodik, og netop denne gren af epidemiologien har medført en langt større forståelse for de muligheder og begrænsninger, der ligger i de epidemiologiske design.

Cancerepidemiologien adskiller sig kun fra anden epidemiologi ved sit fokus på determinanter for cancersygdomme eller i studier af prognostiske faktorer for cancerpatienter. Cancerepidemiologien er privilegeret ved at studere sygdomme, der overordnet set er lettere at afgrænse og identificere end mange andre sygdomme. Det er desuden oftest alvorlige sygdomme med dårlig prognose, som figurerer både i incidens- og mortalitetsdatabaser. Sygdommenes natur gør, at befolkningen gerne støtter med både data og økonomi. Cancerepidemiologien har derfor gennem interesseorganisationer som fx Kræftens Bekæmpelse nationalt eller fra internationale organisationer haft et langt bedre økonomisk grundlag end de fleste andre epidemiologiske underspecialer. Der er både nationale og internationale forskningsinstitutioner, der helt eller delvist er baseret på epidemiologisk forskning, som cancerepidemiologien under Kræftens Bekæmpelse i Danmark og International Agency for Research on Cancer (IARC) i Lyon, der er en WHO-forskningsinstitution. Cancerepidemiologien er ikke mindst begunstiget af gode databaser, såsom Cancerregistret i Danmark, der sammen med Det Centrale Personregister og andre større databaser, fx ATP, Dødsårsagsregisteret, Landspatientregisteret, kliniske databaser (DBCG) og en fornuftig lovgivning omkring data og etik danner grundlaget for meget af den viden, vi har om kræftsygdommenes udbredelse og årsager.

Cancerepidemiologien anvender en lang række af de epidemiologiske design, men næppe noget andet speciale inden for epidemiologien har dog været flittigere brugere af casekontrolstudier, der forudsætter veldefinerede cases, der kan kontaktes. Selv en lidt løs casekontrolmetodik inden for cancerepidemiologien vil give rimelige resultater, hvis sygdommen er sjælden, og eksponeringsoplysninger kan fremskaffes retrospektivt. Alle cancersygdomme er sjældne, og visse eksponeringsoplysninger kan fremskaffes med brugbar pålidelighed, fx rygevaner, arbejdsmiljøforhold, langvarige medicinske behandlinger etc. Det gælder dog ikke i noget større omfang for fx kostforhold, hvor data må indsamles prospektivt. For personer, der ønsker en let introduktion til cancerepidemiologien kan (2) anbefales.

Epidemiologiske studier

De epidemiologiske designmuligheder er mangfoldige, men alligevel falder de fleste studier inden for relativt få klassiske design. I followupstudier følger man personer over tid for at sammenholde sygdomsforekomsten blandt personer, der er udsatte for den determinant, som man ønsker at studere, og denne sygdomsforekomst sammenholdes med den forventede sygdomsforekomst, hvis de eksponerede ikke havde været eksponeret. Denne forventede sygdomsforekomst estimeres enten direkte fra de ikkeeksponerede eller baseres på designmæssige eller statistiske justeringer af den observerede sygdomsforekomst i gruppen. Styrken af dette kontrafaktuelle ræsonnement kan forbedres, hvis eksponeringen kan tildeles af forskeren som i det randomiserede forsøg.

Hvis eksponeringen, dvs. den determinant eller årsagsfaktor, hvis effekt man ønsker at estimere, kan fordeles ved randomisering, undgår man problemer med confounding, i hvert fald hvis man kan gentage denne randomiseringsproces mange gange. Andre årsagsfaktorer for den cancersygdom, man undersøger, vil fordele sig ligeligt mellem eksponerede og ikkeeksponerede. Man får desuden et design, hvor p-værdier kan tolkes. Det er formentlig det eneste design, der giver umiddelbart tolkbare p-værdier. Det forhindrer dog ikke cancerepidemiologer i at bruge p-værdier i flæng alle andre steder, eller redaktører i at kræve sådanne p-værdier. Som regel vil der være bedre måder at beskrive den statistiske usikkerhed på end ved p-værdier.

I casekontrolstudier sammenligner man ikke cases og kontroller, som mange tror, og som mange epidemiologer gjorde som følge af John Stuart Mills filosofiske skrift fra 1862 (3, 4). Man forsøger at rekonstruere followupstudier ved at sample syge og dernæst få eksponeringserfaringer i den befolkningsgruppe, de syge kommer fra (5). Både followup- og casekontroldesignet forudsætter, at der er longitudinal registrering af eksponeringsforhold og en god og sikker registrering af den/de sygdomme, man studerer, og i cancerepidemiologien er det primært cancermorbiditet eller cancermortalitet. Når Danmark indtager en førende rolle i cancerepidemiologien, skyldes det ikke mindst eksistensen af et velfungerende cancerregister, som dækker hele landet og går helt tilbage til 1943. Clemmesens pionerarbejde på dette felt er helt enestående og anerkendes verde n over som inspirationskilde for mange andre lande. Johannes Clemmesen lagde et solidt fundament til at udvikle et cancerepidemiologisk forskningsmiljø. Denne udvikling skete under hans efterfølger Ole Møller Jensens ledelse, han efterlod ved sin død en af Europas største forskningsinstitutioner på området.

Den deskriptive cancerepidemiologi har i Danmark langt mere troværdighed end i mange andre lande. Vi ved faktisk, hvor hyppige cancersygdomme er, og hvordan cancersygdommenes hyppighed, udbredelse og prognose har ændret sig over tid (6, 7). Sammen med de analytiske studier er denne viden af afgørende betydning for den årsagsmæssige udredning. Cancerepidemiologien har leveret afgørende bidrag til vor viden om ætiologien til lungecancer, levercancer, ventrikelcancer, maligne melanomer, cervixcancer, strubecancer etc. (8). For andre cancersygdomme har summen af vore anstrengelser i den analytiske epidemiologi været meget mindre for ikke at sige skuffende, fx for brystcancer og coloncancer.

Studier, der er baserede på aggregerede data for hele populationer, har spillet en afgørende rolle i cancerepidemiologien. Megen vigtig information om cancersygdommes ætiologi fås ved at sammenligne cancerforekomsten over tid (9) eller imellem forskellige populationer (10-12). Cancersygdomme, hvis incidens varierer meget over tid, og cancersygdomme, hvor emigrationstudier viser, at incidensrater, der bevæger sig væk fra fødestedets rater til raterne i de lande, hvor emigranterne slår sig ned, må have miljømæssige eller sociale årsagskomponenter.

Cancerregistrene har også spillet en afgørende rolle i den kliniske cancerepidemiologi (13, 14) og ved vurdering af cancerscreeningsprogrammer (15).

Man vil utvivlsomt få mere ud af cancerregistreringen ved i større omfang at udnytte Cancerregistret sammen med andre eksisterende befolkningsregistre over erhverv, geografi etc. Befolkningsregistreringen kan bruges til at se på familiær forekomst af cancersygdomme, de regionale forskelle eller cancerforekomst efter miljøindikatorer for forurening af luft eller drikkevand etc. Mange af disse muligheder er langtfra fuldt udnyttet, men vigtige forsøg i denne retning er erhvervscancerregistreringen og koblingen af lægemiddelregistreringen med Cancerregistret.

Når cancerepidemiologien i Danmark har international status skyldes det nok ikke alene den nationale registrering og mange dygtige cancerepidemiologer. Det faktum, at Kræftens Bekæmpelse gav økonomisk basis for Cancerregisteret og fra 1980'erne for en øget forskningsindsats og dermed for dannelse af et miljø for epidemiologisk kræftforskning, er af meget stor betydning. Langt det meste af den cancerepidemiologiske forskning er finansieret med midler fra Kræftens Bekæmpelse eller fra udenlandske fonde. De økonomiske midler til andre dele af den epidemiologiske forskning har været langt mere sparsomme, i hvert fald indtil Grundforskningsfonden oprettede et epidemiologisk forskningscenter i 1994.

De epidemiologiske mål

Epidemiologer studerer incidens, prævalens, overlevelse og mortalitet. Forestiller man sig et followupstudie efter følgende enklest mulige model (Tabel 1 ), så ses alle beregninger angivet her.

Incidensraten (a) af denne cancersygdom er alle nye syge i tiden, de har været under observation (t), dvs. a/t. Hvis alle har været under observation i hele tidsrummet (ingen dør af andre årsager, ingen flytter ud af observationen), kan sygdomsrisikoen beregnes som den proportion, der får sygdommen ud af hele gruppen (n), dvs. a/n. Der er en simpel sammenhæng mellem incidensraten og sygdomsrisikoen (eller den kumulerede incidens, når sygdommen er i steady state , nemlig:

Risiko = l-eåIRDt

Den reciprokke incidensrate (I/IR) angiver den gennemsnitlige ventetid inden sygdommen opstår, og formlen viser også, at alle vil få sygdommen, hvis IR >0 og tiden Δ t er lang nok. Meget tyder på, at denne model ikke holder, og det har direkte relation til årsagsbegrebet.

Prævalensen eller bestanden af patienter med cancer er en meget vanskelig størrelse at betjene sig af. Fig. 1 viser, at prævalensen er en funktion af incidensen og tiden med cancer.

Og netop tiden med cancersygdom er vanskelig at bestemme. En nydiagnosticeret cancerpatient vil modtage behandling. Hermed er patienten enten rask og dermed ikke længere med i prævalensen eller fortsat syg med cancer og dermed med i prævalensen. For de fleste cancerpatienter vil kun tiden vise, om de hører til i den ene eller den anden gruppe. Derfor kan man som regel ikke udtale sig om den egentlige prævalens af cancer. Når cancerepidemiologer omtaler den funktionelle prævalens, så medregner de alle, der er diagnosticeret med cancer, hvad enten de er helbredt eller ej. Historisk set ud fra kræftsygdommes generelt dårlige prognose er dette dog en rimelig måde at beskrive prævalensen på.

Tid

Epidemiologien studerer tid, fordi sygdomme udvikles over tid. For nogle tilstande er det udelukkende et spørgsmål om tid, som fx ved død. Problemet er ikke, om vi dør, men hvornår det sker. Det samme gælder måske for sygdommene, men denne tid kan være lang, og døden indhenter ofte kroniske sygdomme. Hvis vi alle blev 200 år, så ville alle måske få coloncancer. Vi deler ofte tid til sygdom i inkubationstiden og latenstiden. Inkubationstiden er tiden, hvor den ætiologiske proces virker. Tiden hvor der samles det net af komponentårsager, der udløser begivenheden, indtil det tilstrækkelige årsagsmønster opstår. Latenstiden er tiden, der går, inden sygdomsprocessen når et niveau, der giver anledning til symptomer og diagnostik. Denne samlede ætiologi- og patogenesetid kan være lang og meget længere, end hvad vi normalt opfatter som årsagssammenhænge, vort dagligdagsbegreb er oftest meget kort. Jeg trykker på stikkontakten, og lyset tændes. Jeg sætter bilen i det forkerte gear og kører derfor ind i væggen og ikke ud af garageporten etc. I epidemiologien taler vi om tid mellem den første cigaret som 14-årig og lungecancer som 50-årig. Dertil kommer faktorer, der kan påvirke tiden - fx promotorer, der kan accelerere processen, eller inhibitorer, der kan sætte processen i ro.

Fordi dette tidsperspektiv er langt, for visse cancersygdomme starter den første ætiologiske proces måske kort efter undfangelsen (testiscancer, børneleukæmi, brystcancer, prostatacancer og ovariecancer) må den epidemiologiske forskning have en infrastruktur, der tillader så-danne livslange studier (16). Af denne grund forudsætter epidemiologisk forskning langsigtet planlægning, og at der »plantes forskningsmæssige træer« for næste generation, dvs. at de nødvendige databaser etableres. Mange sygdomme må forstås i et livslangt forløb, og det gælder sikkert også for flere cancersygdomme. Derfor skal cancerforskningen planlægges på langt sigt. Epidemiologer står i høj grad på skuldrene af deres foregående kolleger, og de bør føle et ansvar for at give noget videre til de næste generationer, at bidrage til den nødvendige infrastruktur. Kost-cancer-studiet er et godt eksempel på et sådant »plant et træ«-projekt.

Hvor går cancerepidemiologien hen?

Nogle vil givetvis mene, at cancerepidemiologen nu blot bør gå hen til den nærmeste PCR-maskine og søge job der. Fremtiden ligger i generne, og de vil give os nøglen til al den viden, som vi skal bruge, mener mange. De politiske vinde blæser også i den retning, og de økonomiske midler følger efter. Sygdomme ses ikke længere som bl.a. menneskeskabte, men som individuelle anomalier, der ikke nødvendigvis skal studeres på befolkningsniveau. Mange synes parat til at se helt bort fra alt det, vi faktisk ved. Miljøpåvirk- ninger vil ofte fremkalde cancer via genetiske skader, men der kan være mange påvirkninger, der måske forårsager den samme skade, og disse påvirkninger vil det ofte være lettere at fjerne, end det er at ændre på komplicerede genetiske faktorer. En forståelse for sygdommens patogenese giver ikke i sig selv en forståelse for sygdommens udbredelse.

Den engelske epidemiolog Anthony McMichael advarer ligefrem epidemiologer mod at blive patogenesens fanger - »Prisoners of the proximate« (17). Dette skete ved mikrobiologiens fremkomst og medførte, at man helt savnede en forståelse for, hvorfor smitsomme sygdomme bredte sig, som de gjorde i begyndelsen af det 20. århundrede. Meget tyder på, at cervixcancer skyldes smitte med specifikke varianter af HPV-virus, men det forklarer ikke i sig selv, hvorfor sygdommen spredes, som den gør. Det forudsætter bl.a. kendskab til, hvad der styrer kvinders og mænds seksualvaner. Undersøgelsen af disse seksualvaners (distale determinanters) relationer til cervixcancer er nødvendige for at få et indblik i sygdommens mere globale placering og samfundsmæssige byrde. Det er derfor vigtigt at sikre, at sådanne studier er lige så »fine« som andre studier, der angriber de ætiologiske problemer ved »årsagsflodens udløb«. Det er ikke nogen let opgave. I sundhedsvidenskaben har man altid prioriteret mikrovidenskaben højere end makrovidenskaben, og man har ofte måttet betale en høj pris for det. Det sker kun sjældent, at man lærer af de dyrekøbte forklaringer.

Hvilke data er der behov for?

Det følger af det foregående, at den epidemiologiske forskning har behov for data, der strækker sig over lange tidsperioder og helst findes på individniveau. Der findes sådanne data for familiestrukturer, boligforhold, uddannelse og erhverv indsamlet til rutineregistre og opbevaret i Danmarks Statistik. Det forskningsmæssige potentiale for disse registre er langtfra udnyttet, og det er der økonomiske, juridiske og bureaukratiske grunde til. Grunde, der er menneskeskabte, og som derfor kan ændres. Disse data må dog ofte suppleres med mere specifikke eksponeringsoplysninger om miljøpåvirkninger, kostvaner, brug af lægemidler, vækst og vægt, levevaner etc.

Biologisk materiale kan give oplysninger om eksponeringsforhold, patogenetiske forandringer af betydning for sygdomsprocessen, måske endog tidlig sygdom, og vigtigst af alt genetisk information. Der er næppe tvivl om, at vigtige kommende forskningsmæssige landvindinger ligger i studiet af samspillet mellem miljø og gener og i udnyttelsen af befolkningsbaserede databaser, så faktorernes reelle betydning ikke mistes. Meget tyder også på, at dette samspil ofte vil være kompliceret med involvering af mange forskellige gener og mange forskellige påvirkninger. Det er næppe sandsynligt, at man vil finde mange meget simple genmæssige forklaringer på cancer, der kan forklare hovedparten af ætiologien til store cancersygdomme. Her er der måske mere håb for de sjældne cancersygdomme.

Miljø, levevaner og sociale data må ofte indsamles over lange tidsperioder, der måske omfatter flere generationer af forskere. Det giver helt nye betingelser for etik, datasikkerhed og ejendomsret til data, som man først nu begynder at diskutere i de fonde og råd, der beskæftiger sig med forskningens infrastruktur. Hvis en lang række sygdommes opståen og forløb (måske) kun forstås i et tidsforløb, der kan strække sig over mange årtier, må vi sikre, at data bliver et fælles forskningsgode. At de bliver dokumenteret og arkiveret, og vi må sikre, at datasikkerheden er høj.

For cancersygdomme, hvor de kliniske fremskridt kommer i små trin, stilles der meget store krav til kvaliteten af den løbende epidemiologiske registrering. DBCG har i Danmark spillet en væsentlig rolle i den proces, og mange har forstået at udnytte forskningspotentialet i denne kliniske database.

Mere om designkrav

Det er ikke nok at have data. Disse data må også være pålidelige, og de skal indsamles og analyseres inden for rammer, der giver brugbare tolkningsmuligheder. Det er et samfundsmedicinsk aksiom, at sygdomme har årsager - ofte menneskeskabte -- der undertiden kan fjernes eller reduceres. Derfor er visse sygdomme forebyggelige. Det drejer sig om at finde disse årsager, som de afspilles og virker i naturen. I befolkningen er sygdomme en funktion af årsager og effektmodifikationer, og kan confounding kontrolleres, vil den faktiske association også afspejle årsagsforholdene.

Det eneste, epidemiologer skal sørge for, er, at de indsamler data uden selektionsbias. De skal også sørge for, at data i indsamlingsperioden ikke fejlkodes, så det i sig selv skaber associationer, der ikke er til stede i virkeligheden - eller at de maskerer faktiske årsagsforhold. Og så skal der være styr på confoundere, dvs. sygdomsårsager, som korrelerer med den eksponering, der er under analyse. Det vil gå for vidt at komme ind på, hvilke designkrav man må opfylde - her henvises til lærebøger i epidemiologi (18), man må blot tilføje, at alt dette er der meget vel styr på i teorien. I praksis er det ikke så let. Den forskningsmæssige fejlprocent er næppe meget højere i epidemiologien end i andre videnskabelige discipliner, men det er også højt nok. Desværre når meget af den epidemiologiske forskning, der burde være til intern debat, alt for tidligt medierne, som elsker dette stof, fordi det ofte berører mange menneskers liv. De epidemiologiske resultater, der ofte har karakter af sund fornuft, tolkes ofte i medierne af kommunikationsstærke personer, der ikke er hæmmet af den faglige viden, som forskeren burde have, og som gør ham mere forbeholden, end medierne bryder sig om. Prisen for at få gennemslagskraft kan være mistet troværdighed og en signalforvirring, som er farlig for faget og farlig for hele forebyggelsen.

Cancerepidemiologiens betydning

Uden en deskriptiv cancerepidemiologi med gode befolkningsdata ville vi ikke kende cancersygdommenes hyppighed og deres udvikling over tid. Vi ville ikke vide, hvilke cancersygdomme, der har en stigende incidens. Vi ville fx ikke vide, at hyppigheden af testiscancer er stigende i Danmark og er blandt de højeste i verden. Vi ville heller ikke vide, at børn, der blev født under 2. verdenskrig, har en lavere hyppighed af testiscancer end børn, der blev født før og efter krigen (19). Vi ville ikke vide, at brystcancer optræder med en topuklet aldersincidens (20). Vi ville ikke vide, at incidensen for lungecancer stiger voldsomt for kvinder, og denne stigning følger mænds rygemønster med 5-20 års forsinkelse (21).

Cancerepidemiologien har desuden dokumenteret, at miljøforhold spiller en afgørende rolle for mange cancersygdomme: rygning for lungecancer, asbest for mesoteliom, vinylchlorid for levercelleangiosarkom, kost for flere cancer- former, virus for visse typer af levercancer og cervixcancer etc. (8). Ligeledes har man kunnet vise, at betydningen af psykologiske faktorer, som fx stress, er mindre end folketroen tilskriver den (22, 23). Næsten alle store cancerinstitutioner har forsøgt at kvantificere forskellige påvirkningers betydning for cancerbyrden ved at beregne ætiologiske fraktioner. Mest kendt er vel fortsat Doll & Petos forsøg (24). De mente, at 30% af al cancer kan tilskrives tobak, 35% kostfaktorer, 15% infektioner, 7% seksualvaner og reproduktion og resten erhverv, alkohol, lægemidler etc. Senere er andre modifikationer kommet til, uden man af den grund bliver meget klogere. Årsager virker i kombination, på forskelli