Hvad stiller hjernen op, når synet ændres?

Den demografiske udvikling medfører langt flere aldersrelaterede sygdomme. For at optimere behandlingen af synstruende lidelser kræves viden om synscortex' plasticitet hos ældre. Tidligere anså man kun den unge hjerne for at være plastisk. Nu ved man, at også den voksne hjerne har betydelige plastiske muligheder, som kan påvirkes ved både træning og farmakologisk intervention.

Når vi ældes, tabes funktioner, og sensoriet svækkes. Et velkendt problem er, at omgivelserne fejlagtigt opfatter nogle ældre som sære eller demente, selv om problemet i virkeligheden er defekte sanser. Problemets omfang vil være stigende med den forventede øgning i populationen af ældre over 65 år i løbet af de kommende 40 år, fra de nuværende 823.000 til ca. 1.490.000 [1] (Figur 1 ).

Formålet med denne artikel er at beskrive, hvordan hjernen tilpasser sig et svækket syn med alderen. Den aktuelle viden herom giver håb om forbedret forebyggelse og behandling af svækket syn hos ældre i fremtiden.

Materiale og metoder

PubMed's database er anvendt til at indhente litteratur. Følgende søgeord har været anvendt i forskellige kombinationer: plasticity, aging, visual cortex, ocular dominance, neuroreceptores, extracellular matrix .

Inklusionskriterier: basal biologisk litteratur med klinisk relevans.

Synsbanerne

Stave og tappe i retina registrerer lys. Tappe udgør grundlaget for centralsynet i fovea og er specialiseret i farveopfattelse, mens det perifere akromatiske syn aktiverer stavene. Aksonerne fra gangliecellerne forløber fra retina i nervi optici, således at de, der udgår fra den nasale del af retina, krydser over til modsatte hjernehalvdel. Herved opnås at venstre side af synsfeltet fra begge øjne repræsenteres i højre synscortex, og højre side af synsfeltet repræsenteres i venstre synscortex. Undervejs mod synscortex afbrydes synsbanerne i thalamuskernen, corpus geniculatum laterale (LGN), som er den eneste relæstation mellem øjet og synscortex. LGN nås af 90% af de retinale aksoner, de øvrige aksoner projicerer til områder for døgnrytme, øjenbevægelser, pupilreaktion etc. De retinale aksoner fordeler sig velorganiseret, således at naboområder i retina repræsenteres i naboområder i LGN, såkaldt retinotopisk organisering. Venstre og højre synsfelt er på dette tidspunkt repræsenteret i henholdsvis højre og venstre LGN, men synsindtryk fra de to øjne er endnu ikke samarbejdende. Dette sker i primær visuel cortex. Der er her bevaret retinotopisk organisation i søjlemoduler, der strækker sig igennem hele synscortex' tykkelse. De aktiveres hver især af et enkelt øje. Søjlerne er indbyrdes forbundet med horisontale aksoner, der har stor betydning for integration af synsindtryk fra de to øjne, og for tilpasningsevnen til nye funktionelle krav. Dette muliggør kompensation for afgrænsede skader i synsfeltet. Sekundære visuelle associationsområder i parietallap og temporallap er specialiseret i farveperception, objektgenkendelse, bevægeperception etc. Fra retina til associationsområder vokser størrelsen af neuronernes receptive felter, så den præcise placering i synsfeltet får aftagende betydning for et neurons aktivitetsmønster. Samtidig stiger neuronernes specialisering, så neuroner i stigende grad kun responderer på bestemte objekter [2].

Hvordan oplever vi den visuelle plasticitet?

Begrebet plasticitet dækker over ændringer af hjernens struktur og funktion, både som følge af fysiologiske og patologiske påvirkninger. Plasticitet er en helt central mekanisme i hjernen. Cortex kan kompensere delvist for nedsat visuelt input og dermed forbedre mulighederne for restitution også hos det udvoksede individ [3]. I synscortex er plasticiteten velundersøgt hos børn og unge, især ved skeleamblyopi (dovent øje ved skelen), som medfører betydelige funktionelle forandringer i synscortex. Der er imidlertid tiltagende behov for viden om voksne, og særlig ældres mulighed for at kompensere for synstab. Hos børn og unge er hjernen under konstant udvikling og ændring, og plasticiteten er udtalt i denne aldersgruppe. Efterhånden som individet modnes og hjernen færdigudvikles, reduceres hjernens plasticitet. Man har endda tidligere ment, at der slet ikke var plastisk mulighed hos det voksne individ [4].

Hurtige ændringer i belysningen medfører en hurtig adaptation i retinas sanseceller. Derfor kan vi let færdes i både lys og mørke [5]. Hvis lysets farvetoning ændres langsomt, vil adaptationen hovedsagligt foregå cerebralt. Sådanne spektrale ændringer af det lys, der når retina, ses hos kataraktpatienter pga. absorption af korte bølgelængder i den uklare linse. Kataraktudviklingen er langsom og tillader cerebral plasticitet for at kompensere for det manglende blå lys. Verden vil for den nyopererede kataraktpatient se blå ud, idet der er udviklet en øget cerebral følsomhed for blåt, som vedvarer i uger til måneder efter kataraktoperationen [6].

Hjernens plasticitet bevirker, at det er muligt helt eller delvist at genvinde tabte funktioner ved hjerneskade ved at andre hjerneområder tager over. Man har også set eksempler på, at dele af hjernen kan overtage andre funktioner, hvis det normale input er tabt. Det gælder for eksempel patienter, der er født blinde, eller som er blevet blinde i en tidlig alder, og derfor aldrig har haft naturligt visuelt input til occipitallapperne. Når disse tidligt blinde patienter lærer blindskrift, anvender de ikke kun de somatosensoriske områder, som seende gør, men fingerrepræsentationen udvides og flytter ind i den ubenyttede occipitallap [7]. Hvis patienterne senere i deres liv får en skade på synscenteret, mister de evnen til at afkode blindskrift [8].

Ligesom det gælder for ekstremiteterne, dominerer det ene øje ofte over det andet. Det dominerende øje aktiverer de korresponderende neuroner i syns-cortex i større grad end det andet øje. Dette benævnes okulær dominans. Plasticiteten for okulær dominans aftager meget hurtigt med alderen. Et klassisk forsøg af plasticiteten i synscortex er monokulær deprivation. Et af de tidligste forsøg blev udført i 1963 af Wiesel og Hubel [9], der ensidigt suturerede øjenlågene på forsøgsdyr og undersøgte effekten på LGN. Forsøget viste, at de lag i LGN, som blev aktiveret af det depriverede øje, atrofierede, mens lagene, som blev aktiveret af det andet øje, hypertrofierede pga. det øgede antal dendritter og synapser [10]. Der er vist et tilsvarende skift i neuronerne i primær synscortex [11] (Figur 2 ). Ændringer induceres betydeligt lettere hos unge dyr end hos voksne. Herefter er erfaringsafhængige ændringer i den voksne cortex almindeligvis mindre drastiske.

I et studie fra Hvidovre Hospital er det for nylig blevet vist, at unge voksne er i stand til at adaptere til nedsat visuelt input i LGN. Man fulgte patienterne med ensidig opticus neuritis med funktionel magnetisk resonans-billeddannelse (fMRI). Aktiviteten var forøget i LGN ved stimulation af det raske øje. Ved spontan bedring af opticus neuritis aftog responset og blev igen normalt. Fundene tolkes som initial kompensation i LGN til det nedsatte visuelle input fra det syge øje [12].

I psykofysiske eksperimenter har man kunnet se, at visuel træning af et øje også kan forbedre det utrænede øje. Forandringen må antages at finde sted der, hvor input fra de to øjne konvergerer i cortex [13]. Studier med fMRI har vist, at visuel træning giver et øget signal i den primære synscortex V1. Dette gælder både træning med lavkontrast-diskrimination og med mere komplekse visuelle opgaver [14,15]. Andre sanser kan også kompensere for synstab. Forsøgsper-soner, der i en periode havde bind for øjnene, blev således bedre til at udnytte taktile funktioner, og fMRI-signalet blev forøget i parietal-, temporal- og frontallapperne efter blot to timer med bind for øjnene [16].

Neuronale mekanismer

Når hjernen tilpasser sig ændringer i synet, dannes der nye synapser. Med alderen nedsættes dendritternes evne til knopskydning/forgrening, og dermed reduceres muligheden for at danne nye synapser [17-20]. I synapserne findes både ekscitatoriske og inhibitoriske neurotransmittere. Forholdet mellem disse og deres receptorer er afgørende for, hvor stor tilpasningsevne individet har [21-23]. Hos børn er de ekscitatoriske komponenter i overskud, hvilket bevirker, at hjernen er meget plastisk i denne aldersgruppe. Efterhånden som barnet bliver ældre, vil der komme flere inhiberende komponenter, hvorved hjernens plasticitet reduceres [24-26]. Når neuronerne aktiveres, kan deres følsomhed for senere stimulation ændres [27]. Man taler om enten øget følsomhed - langtidspotentiering (LTP) - eller mindsket følsomhed - langtidsdeprivation (LTD) [3, 23, 28]. For at opnå LTP skal calciumkoncentrationen være relativ høj, mens lavere koncentrationer frembringer LTD [29, 30].

Adfærdsregulerende funktioner, herunder synet, er afhængige af samspil mellem cortex og striatum. Striatum samler informationer fra alle sanser. I striatum sker der en prioritering af alle nye input, som individet modtager, således at de vigtigste input får størst indflydelse på individets reaktion og læring. Denne proces er afhængig af dopamin. Dopamin er således af stor betydning for nervesystemets plasticitet.

Ekstracellulær matrix

Også det ekstracellulære rum spiller en vigtig rolle for plasticitet både hos børn og voksne. Dette rum er fyldt med en matrix af højmolekylære glykoproteiner, som er koblet side om side og sammen med cellulære membraner. Den ekstracellulære matrix spiller en afgørende rolle for de mekaniske egenskaber i hjernevævet og er også i stand til at aktivere intracellulære signalveje. Med alderen øges viskositeten i den ekstracellulære matrix. Øget viskositet i den ekstracellulære matrix reducerer dendritternes evne til knopskydning/forgrening og derved mulighederne for plasticitet [31].

Sammenfatning og behandlingsmæssige konsekvenser

Alt, hvad vi oplever, påvirker efterfølgende fortolkning af stimuli via ændring af de neurale netværk. En sådan plasticitet findes overalt i nervesystemet, og vores funktion som mennesker er helt afhængig af denne. Særligt i barneårene påvirkes vi af sanseindtryk, der kan give anledning til blivende forandringer. Det er velkendt, at børn med skeleamblyopi behandles med klap for det raske øje, hvorved det amblyope øjes funktion bedres. Den senere tids forskning har vist, at der også hos voksne er betydelig plasticitet, og at denne kan forbedres medikamentelt og ved træning [3]. Der foreligger således allerede nu indikationer, der giver håb om forbedret forebyggelse og behandling, også hos ældre patienter. Dette kræver målrettet udnyttelse af hjernens plasticitet: Træning kan få en stor betydning for restitution efter synstab. Optræning gennem dage og uger kan give varige forbedringer af den visuelle perception [3]. Patienterne trænes ved gentagen stimulation, hvor man optræner evnen til at skelne specifikt mellem former, kontraster eller farver [32]. Det er påvist, at træning nedsætter viskositeten af den ekstracellulære matrix, samtidig med at balancen mellem eksciterende og inhiberende komponenter ved neuronernes synapser bedres [17, 33]. Begge processer fremmes, hvis individet udsættes for mørke [34-36]. Sådanne muligheder udnyttes i dag langt fra optimalt.

Foruden den klassiske behandling med okklusion og træning, er der betydelige uudnyttede farmakologiske muligheder. Anvendelse af transmitteragonistereller -antagonister er nærliggende [37]. Nyere undersøgelser kan tyde på, at dopamin har en generel positiv effekt på plasticiteten i synsbanerne. Ved indgift af L-dopa (levodopa/carbidopa) forbedres synsstyrken og kontrastsensitiviteten på det amblyope øje hos både børn og voksne. Kombineres den farmakologiske behandling med monokulær deprivation, forbedres resultaterne yderligere [38]. Behandlingen anvendes endnu ikke i praksis på grund af manglende viden om fordele og ulemper ved den farmakologiske terapi.

Endelig har calciumdysregulation har været genstand for omfattende undersøgelse ved den aldrende hjerne. Ændringer i calciumhomeostasen svækker de ekscitatoriske synapser og den dertil knyttede plasticitet [29]. Magnesiummangel spiller også en væsentlig rolle, men har vakt mindre opmærksomhed som eventuel risikofaktor for nedsat plasticitet hos ældre [39].

Konklusion og perspektiv

Visuel rehabilitering anvendes allerede i stor udstrækning i barnealderen, specielt ved skeleamblyopi. Det er i de senere år er blevet klart, at der også i voksenalderen er bevaret en betydelig visuel plasticitet. Imidlertid er vores viden stadig mangelfuld vedrørende ældre patienters restitution og genoptræningsmuligheder efter synsskader. På længere sigt kan et endnu bedre kendskab til disse mekanismer give betydelige muligheder for farmakologisk og fysiologisk optimering af adaptationsprocesserne med terapeutisk sigte. Synsrehabilitering i voksenalderen vil uden tvivl blive et stort og spændende område i den nærmeste fremtid.

Astrid Rosenstand Lou, MR-Afdelingen, Hvidovre Hospital, 2600 Hvidovre. E-mail: astridr@drcmr.dk

Antaget: 16. august 2009

Først på nettet: 8. februar 2010

Interessekonflikter: Ingen

Taksigelser: Jan Ulrik Prause, Olaf B. Paulson, Hanne Olsen Julian, Kristoffer Hougaard Madsen og Vagn Andersen takkes for gennemlæsning, vejledning og konstruktive kommentarer. Rigshospitalets forskningsfond, Øjenforeningen Værn om Synet, P.A.Messerschmidt og Hustru samt direktør Jakob Madsen og Hustru Olga Madsen's Fond takkes for økonomisk støtte til forskningsprojektet Aldersbetingede ændringer i synscortex' plasticitet.