Hvordan får man etableret GCP-enheder i Danmark?

Den 1. maj 2001 offentliggjorde EU et nyt direktiv med det formål at harmonisere medlemslandenes lovgivning og sagsbehandling i forbindelse med gennemførelsen af kliniske lægemiddelforsøg (1). Direktivet forpligter medlemslandene til inden den 1. maj 2003 at vedtage og offentliggøre de love og administrative bestemmelser, der er nødvendige for at efterkomme direktivet. Love og bestemmelser skal senest være i anvendelse den 1. maj 2004. En væsentlig konsekvens af direktivet er, at alle kliniske forsøg med lægemidler skal følge retningslinjerne for god klinisk (forsknings)praksis (GCP). Denne pligt har hidtil alene omfattet forsøg med nye lægemidler iværksat af et lægemiddelfirma. Fra foråret 2004 skal disse retningslinjer også følges ved lægemiddelforsøg, der er iværksat af en uafhængig læge eller en klinisk forsker. God klinisk praksis er den danske oversættelse af begrebet good clinical practice forkortet GCP, der rettelig burde have heddet good clinical researchpractice , idet GCP er en etisk og videnskabelig kvalitetsstandard, der skal følges i forbindelse med kliniske lægemiddelforsøg (2, 3). GCP-retningslinjerne skal sikre dokumentation for et lægemiddels kliniske egenskaber og dokumentation for, at et klinisk forsøg er planlagt, udført, kontrolleret, kvalitetssikret samt afsluttet og rapporteret på en sådan måde, at man er sikker på, at forsøget er etisk og videnskabeligt acceptabelt, at personer, der deltager i forsøget, er beskyttede, og at data er korrekte og kan verificeres.

Hvilke nye opgaver vil implementering
af direktivet medføre?

Når en uafhængig læge eller forsker initierer et lægemiddelforsøg, påtager vedkommende sig rollerne som både sponsor og investigator og benævnes ifølge GCP som sponsor-investigator. Som sponsor-investigator er man ansvarlig for såvel de procedurer, investigator sædvanligvis udfører, som de procedurer, der i et kommercielt forsøg varetages af sponsor.

Den vigtigste forpligtelse er her, at man arbejder i forhold til et på forhånd udarbejdet sæt af standardprocedurer såkaldte standard operating procedures - i daglig tale kaldet SOP'er. Som vanlige sponsorer skal sponsor-investigator sikre og dokumentere, at et forsøg foregår i overensstemmelse med disse standardprocedurer ved - afhængigt af opgavens karakter - at monitorere forsøget før opstart, under gennemførelsen og i forbindelse med afslutningen. Sponsor-investigator har desuden en forpligtelse til at kunne foranstalte audit i form af en kritisk gennemgang af alle arbejdsgange og dokumenter. Det er vigtigt at pointere, at i henhold til GCP-retningslinjerne fastlægges monitoreringens omfang og indhold under hensyntagen til forsøgets formål, design, kompleksitet, blinding, størrelse og anvendte effektmål. Der er således ikke noget absolut mindstemål for monitoreringsopgaven, og der er heller ikke noget krav om, at sponsor monitorerer sine forsøg på samme måde fra forsøg til forsøg. Men det er en forudsætning, at monitoreringsproceduren for det enkelte forsøg er nøje fastlagt og beskrevet på forhånd.

Konkret betyder det, at der skal udarbejdes og vedligeholdes en ganske omfattende dokumentsamling med enkeltprocedurer og tilhørende checklister. At opbygge og vedligeholde et sådan system er ressourcekrævende og som helhed uafhængigt af antallet af behandlede forsøg.

Til eksempel skal procedurer (SOP'er), der beskriver retningslinjer for nedenstående punkter, udarbejdes: 1) forsøgsprotokol, 2) patientinformation og samtykke/fuldmagtserklæring, 3) investigators brochure, 4) case report form (CRF), 5) testmedicin, 6) hændelser og bivirkninger, 7) protokoltillæg, 8) monitorering, 9) monitoreringsrapporter, 10) arkivering, 11) audit, 12) dokumentstyring og 13) opbygning og godkendelse af SOP'er.

Det er desuden nødvendigt at have adgang til en mindre stab af særligt uddannede monitorer, der kan påtage sig opgaven med at foretage initieringsbesøg samt løbende og afsluttende monitoreringsbesøg.

Monitor skal i forbindelse med opstart af et forsøg bl.a. sikre, at: 1) Ansvarsfordelingen hos investigator er beskrevet, 2) tilladelser til at udføre forsøget er til stede, 3) der forefindes skriftlige samarbejdsaftaler, 4) det angivne antal forsøgspersoner kan inkluderes i den tidshorisont, som forsøget er berammet til, 5) procedurer for håndtering af testmedicin og laboratorieprøver er fastlagt, og 6) kildedokumenter er specificerede.

Under forsøget skal monitor sikre, at: 1) Forsøget udføres og dokumenteres som beskrevet i den godkendte protokol, 2) samtykke/fuldmagtserklæringer er indhentet, 3) inklusions- og eksklusionskriterier er overholdt, 4) data er registreret i overensstemmelse med protokol og kildedoku-menter, 5) rettelser er udført korrekt, og 6) alvorlige hændelser og bivirkninger er indberettet korrekt.

Efter forsøget skal monitor sikre at: 1) Medicinregnskabet afsluttes, således at der kan redegøres for, hvor meget forsøgsmedicin, der er fremsendt til investigator, hvor meget der er brugt og evt. sendt til destruktion, og 2) vigtige dokumenter arkiveres i minimum 15 år.

Alle monitoreringsbesøg skal dokumenteres i skriftlige rapporter, der beskriver, hvad der er gennemgået med angivelse af væsentlige uklarheder, mangler og afvigelser. I rapporten skal man endvidere anføre, hvilke handlinger der er iværksat for at rette op på dette.

Forskerinitierede kliniske forsøg
med lægemidler i Danmark

For at vurdere omfanget af den fremtidige opgave, blev der som led i udarbejdelse af et notat om det nye EU-direktiv foretaget en rundspørge til de videnskabsetiske komiteer i Danmark om, hvor mange ansøgninger om lægemiddelforsøg, der blev behandlet.

Opgørelsen er baseret på antal behandlede sager i 2001, hvor den anførte komité var primærkomité. I Tabel 1 vises det totale antal lægemiddelforsøg og antallet af ikkesponsorerede lægemiddelforsøg. De ikkesponsorerede lægemiddelforsøg vil typisk være forskerinitierede. Der er her udelukkende anført antal forsøg, og der skelnes således ikke mellem »små« forsøg med deltagelse af et enkelt forsøgscenter eller større nationale eller internationale multicenterforsøg.

Baseret på tallene fra 2001 skønnes det, at der årligt i Danmark iværksættes 60-80 lægemiddelforsøg, der initieres af kliniske forskere. I tabellen vises desuden, at aktiviteten er størst omkring de tre universitetshospitaler. Disse lægemiddelforsøg skal efter implementering af GCP-direktivet fremover gennemføres i overensstemmelse med GCP-retningslinjerne.

Det er svært at forudse, hvordan udviklingen vil være i antallet af ikkesponserede forsøg inden for den næste femårsperiode. Udviklingen vil desuden blive påvirket af muligheden for at gennemføre forsøgene i henhold til de nye retningslinjer. Hvis der ikke bliver oprettet GCP-enheder i Danmark eller på anden vis skabt mulighed for at arbejde efter GCP i den ne sammenhæng, må man forudse et stort fald i antallet af sådanne forsøg. Modsat må man formode, at oprettelsen af GCP-enheder i Danmark vil fastholde antallet af ikkesponserede forsøg eller ligefrem stimulere til, at der iværksættes flere. Et forsigtigt skøn vil være, at offentlige GCP-enheder skal kunne støtte maks. 80 forsøg årligt i 2003, stigende til 100 forsøg årligt i 2008.

Hvordan kan offentlig GCP i Danmark organiseres?

Skal det fortsat være muligt at gennemføre forskerinitieret klinisk lægemiddelforskning, er det nødvendigt at indarbejde procedurer, der kan sikre overholdelse af GCP-retningslinjerne. Man kan forestille sig, at kvalitetssikringsfunktionen indgår i de enkelte forskningsmiljøer eller samles i større centrale enheder, der servicerer forskere fra for-skellige miljøer. At opbygge og vedligeholde et kvalitetssikringssystem er ressourcekrævende og uafhængigt af antallet af forsøg, der gennemføres. At overlade kvalitetssikringen til de enkelte forskningsmiljøer vil således ikke være omkostningseffektivt og vil næppe heller sikre det fornødne kvalitetsniveau. Det foreslås derfor, at der med GCP-enheden i Århus som forbillede etableres - henholdsvis udbygges - tre til fire regionale GCP-enheder forankret i universitetshospitalerne. Der arbejdes også på et tæt samarbejde i Øresundsregionen med Lunds Universitetshospital, region Skåne.

Det vil være naturligt at placere GCP-enheder med tilknytning til både Odense og Århus Universitetshospitaler. Desuden bør der etableres en enhed med tilknytning til Københavns Universitetshospital. Tallene for den videnskabelige aktivitet berettiger også en sådan fordeling. Man kan så overveje, om der i København skal oprettes en enkelt enhed, der er fælles for H:S og Københavns Amt, eller om der skal oprettes to enheder for hhv. H:S og Københavns Amt. En tredje mulighed er at oprette to enheder, der samarbejder i udstrakt grad. Uanset spørgsmålene omkring organisering i Københavnsområdet bør der arbejdes på at sikre et tæt samarbejde mellem GCP-enhederne på bl.a. følgende områder: 1) udarbejdelse og revision af SOP'er, 2) monitorering af multicenterforsøg, 3) uddannelse af monitorer, 4) uddannelse af kliniske forskere, 5) fælles auditfunktion og 6) ensartet prispolitik.

Med udgangspunkt i erfaringerne fra Århus kan man regne med, at en stab på tre medarbejdere bestående af en akademiker (gerne farmaceut) og to personer med mellemlange videregående sundhedsuddannelser vil kunne håndtere indtil 15 forsøg (4).

Et antal på 60-80 forsøg årligt kræver således ansættelse af i alt 12-16 medarbejdere, heraf 3-4 akademiske medarbejdere, fordelt på f.eks. 3-4 regionale GCP-enheder. Lønudgiften hertil vil andrage 4,5-6,0 mio. kr. Dertil kommer udgifter til hardware og software samt øvrige driftsudgifter, i alt 3-4 mio. kr. Et forsigtigt skøn vil være, at det vil koste 7,5-10,0 mio. kr. årligt at sikre muligheden for efterlevelse af GCP ved investigatorinitierede forsøg i Danmark.

Det skal i denne forbindelse erindres, at der på Århus Universitetshospital er allokeret midler til driften af GCP-enheden, og at der i Københavns Amt ligeledes er allokeret midler til opstart af en GCP-enhed. På Odense Universitetshospital er der allokeret midler til GCP-arbejdet svarende til en halv afdelingslæge. I H:S er der endnu ikke budgetteret med GCP-aktiviteter.

Kim Krogsgaard , Klinisk Forskningsenhed, H:S Hvidovre Hospital, Afsnit 136, DK-2650 Hvidovre.
E-mail: kim.krogsgaard@hh.hosp.dk

Antaget den 12. februar 2003.

H:S Hvidovre Hospital, Klinisk Forskningsenhed, og Amtssygehuset i Gentofte, Forskningssekretariatet.