Hyperfibrinolyse som årsag til blødning og øget mortalitet hos traumepatienter

Koagulationsforstyrrelser er associeret til øget mortalitet hos traumepatienter. Tilstanden blev tidligere primært betragtet som en sen klinisk diagnose med udgangspunkt i multitransfusion, hypotermi, acidose og fortynding [1]. Imidlertid peger resultaterne fra flere studier nu på tilstedeværelsen af koagulationsforstyrrelser, der er opstået i umiddelbar relation til større traumer, og som dermed er af klinisk betydning ved den primære traumemodtagelse [2-6]. I denne statusartikel beskrives hyperfibrinolyse som mulig årsag til en klinisk blødningsproblematik ved modtagelse af traumepatienter, og endvidere anvises der diagnostiske og behandlingsmæssige muligheder.

Definition af hyperfibrinolyse

Fibrinolyse er en normalt forekommende proces. Begrebet betegner nedbrydningen af de fibrinstrenge, som holder sammen på blodkoaglet. Hermed begrænses trombedannelse og okklusion til områder med vævsskade, således at der opretholdes et velperfunderet kargebet [7]. Hyperfibrinolyse er en abnorm forøgelse af denne mekanisme, der medfører udtalt blødningstendens. Hyperfibrinolyse kan enten forekomme som et isoleret fænomen eller sekundært associeret til udtalt koagulopati med nedsat hæmostatisk funktion og evt. kompliceret af øget trombedannelse (dissemineret intravaskulær koagulation) [8]. Ved manifest, isoleret hyperfibrinolyse vil dannelsen af blodkoaglet forløbe sufficient, men dette opløses umiddelbart efter.

Patogenese

Fibrinolyse er en fysiologisk proces, i hvilken enzymet plasmin nedbryder fibrinstrengene i blodkoaglet, og karperfusionen genetableres. Plasmin er den aktiverede form af plasminogen. Under dannelse af blodkoaglet bindes en del af plasminogenet i selve koagelstrukturen. Aktiveringen sker bl.a. ved enzymet tissue plasminogen activator (tPA) (på dansk: vævsplasminogenaktivator), der frigøres fra karendotelet efter vævsbeskadigelse og iskæmi [7]. Ved forskellige reguleringsmekanismer sikres, at fibrinolysen og dermed opløsning af koaglet lokaliseres til koagelstedet (Figur 1 ): Plasminogenaktivator-inhibitor 1 & 2 (PAI-1&2) inaktiverer frit tPA og medvirker dermed til at sikre den lokaliserede fibrinolyse. α 2-antiplasmin inaktiverer frisat plasmin [9], og trombinaktiveret fibrinolyse-inhibitor (TAFI) [7, 9], der aktiveres af trombindannelsen i forbindelse med koagulationsprocessen, hæmmer nedbrydelsen af fibrin. Hyperfibrinolyse kan opstå i en generaliseret form, hvis systemet kommer i ubalance. Dette ses ved excessiv frigørelse af tPA i forbindelse med vævsskade og iskæmi ved hypoperfusion [3, 10]. Desuden ses det i forbindelse med nedsat clearance af cirkulerende tPA (ved svært nedsat leverfunktion) samt hæmmet eller nedsat funktion af PAI-1&2 [3, 10] eller α 2- antiplasmin [9]. Vævsskader med multiple knoglefrakturer frisætter store mængder af tPA såsom ved større bækkentraumer, der er kendt for at kunne udløse hyperfibrinolyse med øget blødning [9].

Diagnose

Hyperfibrinolyse kan ikke umiddelbart påvises med standardkoagulationsanalyser. Aktuelt anvendes to parakliniske metoder, nemlig D-dimer og trombelastografi. D-dimer er et fibrinnedbrydningsprodukt, der indirekte afspejler fibrinolyseaktiviteten. D-dimer er imidlertid en meget uspecifik test, og den kan stige alene som følge af vævsskade ved selve traumet eller ved dyb venetrombose [11]. Trombelastografi (TEG/ROTEM) er en viskoelastisk funktionel fuldblodskoagulationstest og en etableret metode til at påvise hyperfibrinolyse [8, 12, 13].

Trombelastografi

Analysen foretages ved at 0,36 ml fuldblod installe-res i en kop, hvori en sensorpind placeres. Ved TEG (Haemoscope) roterer koppen i forhold til pinden. Ved ROTEM (Pentapharm Gmbh) er det pinden, der roterer. I takt med at koagulationen foregår, binder de dannede blodkoagler sig mellem indersiden af koppen og sensorpinden. Pindens bevægelser ændres i takt med dannelse af blodkoaglet, og dette gengives i en graf. Trombelastogrammet afspejler koagulationens faser: Initiering, propagering og koaglets opløsning [8]. Graden af fibrinolyse afspejler koaglets opløsning over tid og opgøres som ændring i koagelstyrken efter et givent tidsrum. Forskellen i procent udtrykker graden af fibrinolyse, der har fundet sted [8]. Ved in vitro-tilsætning, eksempelvis af medicin til det analyserede blod, er det muligt at estimere effekten af dette på koagulationen. ROTEM har et supplerende assay, hvor tilsætning af aprotinin (antifibrinolytika) specifikt viser tilstedeværelsen af fibrinolyse [14].

Trombelastografi er aktuelt til rådighed i Aarhus, Odense, Aalborg, Region Sjælland samt i Region Hovedstaden via Blodbanken.

Kliniske opgørelser

Forekomsten af koagulationsforstyrrelser ved primær modtagelse af traumepatienter er i litteraturen opgjort til 24-38% [2, 6, 15], og disse forstyrrelser øger mortalitetsrisikoen med en faktor fem [2]. I disse studier har man anvendt standard diagnostiske koagulationstest, bl.a. International Normalized Ratio (INR), Activated Partial Tromboplastin Time (APTT), trombocyttal og fibrinogen - enkeltvis eller i kombination.

Derimod angives forekomsten af traumepatienter med hyperfibrinolyse til 2-8% diagnosticeret med trombelastografi [6, 13, 14, 16]. Caroll et al angav i et prospektivt studie af 161 traumepatienter med Injury Severity Score (ISS) > 9 en hyperfibrinolyseincidens på 2% (tre patienter) erkendt med TEG ved ankomsten til traumemodtagelsen [16]. Disse patienter var præget af shock (systolisk blodtryk < 90 mmHg), og tilstanden var associeret med øget mortalitet, men ikke med behov for blodtransfusion. Det behandlende team havde i denne undersøgelse ikke adgang til trombelastografiresultatet.

Rugeri et al angav en hyperfibrinolyseincidens på 6% (fem patienter) i en fransk prospektiv opgørelse, hvor patienterne var diagnosticeret ved ROTEM [6]. I en subgruppeanalyse fandt man en høj diagnostisk sensitivitet og specificitet for hyperfibrinolyse diagnosticeret med ROTEM sammenholdt med euglobulin-lysistid som referencestandard. Hyperfibrinolyse var i kohorten af traumepatienter associeret til øget ISS, koagulopati målt med standard koagulationstest samt mortalitet [13].

Schöchl et al identificerede 33 traumepatienter med hyperfibrinolyse, der over en femårig periode var diagnosticeret med ROTEM [14], hvilke t svarer til en incidens på 8%. Der var en gennemsnitlig ISS på 47 (+/-14) og en mortalitet på 88%. Gruppen blev yderligere inddelt på baggrund af hastigheden af total fibrinolyse under måling med trombelastografi. Subgruppen med hurtig (0-30 min.) fulminant hyperfibrinolyse havde en mortalitet på 100% og den korteste overlevelsesperiode til trods for relevant behandling. Blandt patienter med sen hyperfibrinolyse, dvs. efter 60 minutters måling, fandt man den bedste prognose. Samlet set var hyperfibrinolyse som tilstand tydeligt associeret med svær tilskadekomst (høj ISS), blødningsshock og mortalitet. Patienterne modtog antifibrinolytika (aprotinin) til behandling af tilstanden, efter at diagnosen var blevet stillet. Undersøgelsen var uden kontrolgruppe, og man var derfor ude af stand til at estimere effekten af denne diagnostiske tilgang eller af behandlingen.

Behandling

Hyperfibrinolyse præsenterer sig klinisk som en blødningstendens, der ikke lader sig behandle med blodprodukter i form af friskfrosset plasma eller trombocytkoncentrat. Behandlingen er medikamentel i form af antifibrinolytika så som tranexamsyre (se Figur 2 ) eller aprotinin (produktet er afregistreret i Danmark). Et Cochrane-review fra 2004, der kun omfattede to mindre studier, viste et sparsomt evidensgrundlag for anvendelsen af tranexamsyre i traumebehandlingen [17]. Som følge heraf udførte man CRASH-2, der er et stort multinationalt randomiseret klinisk forsøg med 20.211 traumepatienter i 40 lande. Patienterne blev randomiseret til tranexamsyre eller placebo [18]. Patienterne havde alle en pågående eller klinisk mistænkt blødningsproblematik, som ikke var guidet af hæmostatiske prøver. Studiets resultater viste en signifikant reduktion i mortaliteten hos interventionsgruppen: For død som følge af blødning fandt man en relativ risiko på 0,85 (konfidensinterval (KI) 0,76-0,96, p = 0,0077). Brugen af tranexamsyre var ikke associeret med en øget forekomst af hverken ikke-fatale eller fatale trombotiske hændelser. Den relative risiko var på henholdsvis 0,84 (KI 0,68-1,02), p = 0,084 og 0,69 (KI 0,44-1,07), p = 0,096. Doseringen i studiet var: Bolus 1 g intravenøst administreret tranexamsyre over ti minutter efterfulgt af 120 mg/time i otte timer, samlet i alt 2 g. CRASH-2 studiets resultater påviser en sandsynlig positiv effekt af tranexamsyre, men herefter venter en afklaring af det optimale dosisregime. Fortsat har ingen undersøgelser set på effekten af trombelastografiguidet anvendelse af tranexamsyre.

Ved behandling med tranexamsyre til traumepatienter bør man være opmærksom på aktiv trombose i form af dyb venøs trombose, lungeemboli og cerebral trombose samt tegn på dissemineret intravaskulær koagulation, da disse udgør relative kontraindikationer. Ligeledes kan der ved hæmaturi med blødning i de øvre urinveje forekomme obstruktion af ureteres som følge af koageldannelse [19].

Blodbanken i Region Hovedstaden anbefaler ved pågående blødning og hyperfibrinolyse diagnosticeret ved TEG 1-2 g tranexamsyre afhængig af kropsvægt og herefter samme dosis pr. erstattet blodvolumen indtil blødningskontrol. Effekten monitoreres løbende ved trombelastografi.

Perspektiver

Hyperfibrinolyse forekommer ved modtagelsen af traumepatienter. Dette er associeret med øget tilskadekomst (ISS), svært påvirket hæmodynamik (blødningsshock) og øget mortalitet. Hyperfibrinolyse kan ikke behandles med blodprodukter. Behandling kræver antifibrinolytisk medicin i form af tranexamsyre eller alternativt aprotinin. Resultaterne fra et stort klinisk studie med 20.211 patienter har vist effekt af tranexamsyre til traumepatienter med pågående eller klinisk mistænkt blødningsproblematik [18]. Hyperfribrinolyse kan diagnosticeres hurtigt og evt. bedside med TEG/ROTEM. Med baggrund i litteraturen og klinisk erfaring må det anbefales, at trombelastografi indgår i laboratorieanalyser, der tages ved modtagelsen af svært tilskadekomne traumepatienter.

Anne Juul Wikkelsø, Anæstesiologisk Afdeling, Herlev Hospital, 2730 Herlev. E-mail: wikkelso@gmail.com

Antaget: 14. september 2010

Interessekonflikt: Pär I. Johansson modtager støtte fra Haemonetic Corp. til gennemførelse af et klinisk studie vedrørende brug af TEG til traumepatienter.

1. Hardy JF, De MP, Samama M. Massive transfusion and coagulopathy: pathophysiology and implications for clinical management. Can J Anaesth 2004;51:293-310.
2. Brohi K, Singh J, Heron M et al. Acute traumatic coagulopathy. J Trauma 2003;54:1127-30.
3. Brohi K, Cohen MJ, Davenport RA. Acute coagulopathy of trauma: mechanism, identification and effect. Curr Opin Crit Care 2007;13:680-5.
4. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT et al. Acute traumatic coagulopathy: initiated by hypoperfusion: modulated through the protein C pathway? Ann Surg 2007;245:812-8.
5. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT et al. Acute coagulopathy of trauma: hypoperfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinolysis. J Trauma 2008;64:1211-7.
6. Rugeri L, Levrat A, David JS et al. Diagnosis of early coagulation abnormalities in trauma patients by rotation thrombelastography. J Thromb Haemost 2007;5:289-95.
7. Rijken DC, Lijnen HR. New insights into the molecular mechanisms of the fibrinolytic system. J Thromb Haemost 2009;7:4-13.
8. Luddington RJ. Thrombelastography/thromboelastometry. Clin Lab Haematol 2005;27:81-90.
9. Francis CW, Marder VJ. Concepts of clot lysis. Annu Rev Med 1986;37:187-204.
10. Hess JR, Brohi K, Dutton RP et al. The coagulopathy of trauma: a review of mechanisms. J Trauma 2008;65:748-54.
11. Somarouthu B, Abbara S, Kalva SP. Diagnosing deep vein thrombosis. Postgrad Med 2010;122:66-73.
12. Spiel AO, Mayr FB, Firbas C et al. Validation of rotation thrombelastography in a model of systemic activation of fibrinolysis and coagulation in humans. J Thromb Haemost 2006;4:411-6.
13. Levrat A, Gros A, Rugeri L et al. Evaluation of rotation thrombelastography for the diagnosis of hyperfibrinolysis in trauma patients. Br J Anaesth 2008;100:792-7.
14. Schochl H, Frietsch T, Pavelka M et al. Hyperfibrinolysis after major trauma: differential diagnosis of lysis patterns and prognostic value of thrombelastometry. J Trauma 2009;67:125-31.
15. Niles SE, McLaughlin DF, Perkins JG et al. Increased mortality associated with the early coagulopathy of trauma in combat casualties. J Trauma 2008;64:1459-63.
16. Carroll RC, Craft RM, Langdon RJ et al. Early evaluation of acute traumatic coagulopathy by thrombelastography. Transl Res 2009;154:34-9.
17. Coats T, Robe rts I, Shakur H. Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD004896.
18. Shakur H, Roberts I, Bautista R et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010;376:23-32.
19. www.produktresume.dk/docushare/dsweb/Get/Document-25517 (10. august 2010).