Hypertension og nyresygdom

Både hos raske og hos patienter med hypertension spiller nyrerne en rolle i reguleringen af blodtrykket. De involverede patofysiologiske mekanismer indebærer især ændringer i nyrernes udskillelse af natrium, aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteron-systemet og det sympatiske adrenerge nervesystem, men andre substanser, der syntetiseres i nyrerne, spiller formentlig også en rolle, bl.a. medullipin, prostaglandiner, peptider fra kallikrein-kinin-systemet, nitrogenoxid og endotelin. Et eksempel på forhøjet blodtrykuden primær nyresygdom er primær hyperaldosteronisme, hvor mekanismen er excessiv produktion af aldosteron, og blodtrykket øges pga. ekspansion af ekstracellulærvolumen. Ved forhøjet blodtryk med primær nyresygdom kan mekanismen være øget reabsorption af natrium eller excessiv produktion af vasokonstriktorer, f.eks. angiotensin II. Ved de fleste tilfælde af samtidig forhøjet blodtryk og nyresygdom er det usikkert, hvad der kommer først. Denne gruppe er langt den største og indeholder mange patienter med essentiel hypertension. En nylig hypotese indebærer, at små gentagne blodtryksstigninger, der f.eks. kan være induceret af større mængder natrium i kosten, medfører små beskadigelser i nyrerne, der primært viser sig ved saltsensitiv hypertension for efterfølgende at overgå i saltresistent og fikseret hypertension [1]. Ifølge andre hypoteser er årsagen et medfødt nedsat antal nefroner eller nefronheterogenitet, hvor nogle nefroner er iskæmiske og vedligeholder et konstant stimulus til reninsekretion. Ved essentiel hypertension er vasokonstriktion i de præglomerulære arterioler i nyrerne en central patofysiologisk mekanisme. I den tidlige fase er forandringerne funktionelle og reversible, men langvarig blodtryksforhøjelse resulterer i permanente morfologiske forandringer.

Nefrosklerose

Nefrosklerose defineres som en ikkediabetisk betinget nyresygdom, der er ledsaget af hypertension, og som er histologisk karakteriseret ved arteriolosklerose, glomerulosklerose, interstiel fibrose og fravær af immundepoter [2]. Diagnosen stilles hyppigt på basis af sygehistorien, klinisk undersøgelse samt blod- og urinprøver. Når der ikke foretages nyrebiopsi er afgrænsningen til andre kroniske nyresygdomme, specielt kronisk glomerulonefritis og kronisk interstitiel nefritis, usikker.

Hyaline aflejringer i de små renale modstandskar med tab af den renale vaskulære autoregulation er en væsentlig patogenetisk faktor for udvikling af hypertrofiske glomeruli og glomerulosklerose. Denne proces kan imidlertid kun forklare tilgrundegåen af ca. halvdelen af glomeruli. I de resterende er årsagen iskæmisk glomerulosklerose, som fører til iskæmi i det postglomerulære kargebet med inflammation og atrofi af tubuli [3].

Mange patienter med essentiel hypertension har kronisk nyresygdom i stadium 1 eller 2 (Tabel 1 ) med mikroalbuminuri og normal eller let forhøjet plasmakreatinin. Ubehandlet progredierer nyresygdommen, og de kliniske manifestationer svarer til kronisk nyreinsufficiens i stadium 3, 4 eller 5 hos ca. 20%, og ca. 40% af patienterne udvikler tiltagende proteinuri, sædvanligvis i non-nefrotisk niveau. Forløbet inddeles i en mild form (benign nefrosklerose) og en mere aggressiv forløbsform (malign nefrosklerose). Ved effektiv antihypertensiv behandling undgås de fleste tilfælde af klinisk betydende nefrosklerose.

I USA angives essentiel hypertension som den næsthyppigste årsag til kronisk nyresvigt, men selv om risikoen for progression ved nefrosklerose er beskeden, er antallet af patienter stort, og derfor er det kvantitativt betydende i dialysepopulationen. Mange patienter er imidlertid ikke nyrebiopserede, og hyppigheden er derfor usikker. I Danmark er der ikke sikre tal for, hvor hyppigt nefrosklerose er grundsygdommen hos patienter, der udvikler kronisk nyresvigt.

Hypertension som progressionsfaktor ved kronisk nyresygdom

De fleste patienter med parenkymatøs nyresygdom har hypertension, som ofte udvikles tidligt i sygdomsforløbet, når nyrefunktionen kun er let nedsat. Der er en association mellem blodtryksniveau og den hastighed, hvormed nyrefunktionen tabes. Manglende blodtryksregulering kan således fremkalde eller forværre nyrepåvirkningen, ligesom hypertension medvirker til nyrepatienters høje kardiovaskulære sygdomsrisiko.

Hypertension, kronisk nyresygdom og hjerte-kredsløbs-sygdom

Sammenlagt findes de forskellige grader af kronisk nyresygdom hos ca. 10% af befolkningen, som det f.eks. er vist i en norsk befolkningsundersøgelse [4]. Langt de fleste er stadium 1-2, som sjældent progredierer til dialysekrævende nyreinsufficiens. Men også lette grader af kronisk nyresygdom er associeret med en markant øget risiko for udvikling af kardiovaskulær sygdom. Det er derfor velindiceret at identificere patienter med kronisk nyresygdom i stadium 1-2 og i almen praksis starte behandling med antihypertensiva, livsstilsrådgivning og evt. lipidsænkende farmaka samt acetylsalicylsyre. Screening rettes imod patienter med hypertension eller diabetes samt slægtninge til patienter med kendt kronisk nyresygdom. Mikroalbuminuri har betydning ved screening for nyresygdom hos diabetikere og er en prædiktor for kardiovaskulær skade. Patienter med sygdom i stadie 3-5 bør henvises til nefrologisk afdeling (Tabel 2 ). Hos disse patienter aftager den glomerulære filtration typisk med en konstant langsom hastighed, indtil dialysegrænsen nås. Progressionshastigheden er individuel og vidtgående uafhængig af grundsygdommen (Figur 1 ).

Plasmakreatinin er et dårligt mål for nyrefunktionen ved normale eller let forhøjede værdier. Estimering af den glomerulære filtrationshastighed (eGFR) anvendes derfor i tiltagende omfang, og metoden er under etablering på mange klinisk-biokemiske afdelinger. Ændringer i plasmakreatinin er derimod ofte et følsomt indeks for ændringer i nyrefunktionen, især når denne i forvejen er noget nedsat.

Det er omdiskuteret, om der findes en særlig uræmisk kardiomyopati. Systolisk insufficiens af venstre hjerteventrikel med svær diffus fibrose i myokardiet ses hyppigt ved fremskreden nyreinsufficiens og signalerer dårlig overlevelse. Systolisk hjerteinsufficiens af anden årsag med fald i minutvolumen ledsages af et fald i den renale gennemblødning og den glomerulære filtration. Disse forskellige former for samtidig hjerte- og nyrei nsufficiens omtales undertiden med det noget uklare udtryk »det kardiorenale syndrom« [5].

Progressionshæmning ved antihypertensiv behandling

I vurderingen af progressionshæmmende behandling ved kronisk nyresygdom er de mest relevante endemål død og udvikling af nyresvigt med behov for renal erstatningsterapi. Progressionen er imidlertid ofte ret langsom, hvorfor ændring i GFR eller fordobling af plasmakreatinin er hyppigt anvendte effektparametre. Ændring i proteinuri er en veletableret surrogatmarkør.

Der foreligger ingen placebokontrollerede studier af antihypertensiv behandling ved progredierende kronisk nyresygdom. Den gavnlige virkning er demonstreret i bl.a. prospektive studier, hvor der er sammenlignet med retrospektive data. God blodtrykskontrol anses for at være den væsentligste faktor for hæmning af progressionen af alle former for kronisk parenkymatøs nyresygdom. Det anbefales at behandle til et blodtryk < 130/80 mmHg. Dette blodtryksniveau beror ikke på kontrollerede studier, men på en samlet vurdering af en række studier.

Det antages, at de sygdomsprocesser, som har betydning for progressionen, er beslægtede og delvist uafhængige af den primære nyrelidelse. Renin-angiotensin-systemet (RAS) formodes at være involveret i progressionspatogenesen, hvorfor der er udført en række kliniske studier af RAS-blokerende behandling ved kronisk nyresygdom. Det er vist, at angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmer reducerer progressionen af type 1-diabetisk nefropati [6]. I RENAAL- og IDNT-studierne af henholdsvis losartan og irbesartan ved type 2-diabetisk nefropati blev det primære endepunkt, som var en kombination af fordobling af plasmakreatinin, udvikling af terminalt nyresvigt eller død uanset årsag, nået af signifikant færre, der var behandlet med angiotensin II-receptorblokker (ARB) end med placebo eller amlodipin. I DETAIL-studiet fandt man ingen forskel i GFR-fald mellem telmisartan og enalapril hos patienter med type 2-diabetes og nefropati. Ved ikkediabetisk nefropati har man i REIN I-studiet sammenlignet ramipril og placebo og fundet signifikant lavere GFR-fald i ramiprilgruppen, hvor også færre nåede det kombinerede endepunkt fordobling af plasmakreatinin og terminalt nyresvigt. I REIN II-studiet fandtes ingen positiv virkning af yderligere blodtryksreduktion opnået ved tillæg af felodipin til ramipril ved ikkediabetisk nefropati. Også ved svær kronisk nefropati er der fundet progressionshæmmende effekt af ACE-hæmning [7]. RAS-blokades nyreprotektive virkningsmekanisme synes at være medieret via ændring i den intraglomerulære hæmodynamik, hæmning af fibroseinducerende vækstfaktorer og reduktion i proteinuri. Behandlingen har størst effekt ved svær proteinuri. I en meta-analyse fra 2006 fandtes ingen nyregavnlig virkning af RAS-blokering [8]. Analysen er imidlertid behæftet med alvorlige metodologiske fejl herunder inklusion af ikke relevante studier, f.eks. ALLHAT-studiet, samt anvendelse af ukorrekte metoder i vurderingen af flere renale endepunkter [9].

ACE-hæmmere og ARB'ere hæmmer RAS på forskellige niveauer. Kombinationsbehandling kan derfor teoretisk medføre en mere komplet blokade af RAS og dermed en mere effektiv blodtryksregulering og stabilisering af nyrefunktionen. Kombinationsbehandling med ACE-hæmmer og ARB har vist større reduktion i proteinuri end monoterapi. Et enkelt længerevarende studie, COOPERATE, har vist bedre progressionshæmning ved kombineret behandling, men studiet er stærkt kritiseret for inkonsistens i data og må derfor tages med forbehold. I det nylige ON-TARGET-studie blev telmisartan, ramipril og kombinationen heraf sammenlignet hos kardiovaskulære risikopatienter. Der fandtes øget risiko for nyrepåvirkning under kombinationsbehandling, herunder akut dialysebehov. Disse resultater kan ikke overføres til patienter med kronisk nyresygdom, hvor resultatet af pågående studier må afventes.

De forskellige ACE-hæmmere og ARB'ere adskiller sig farmakokinetisk fra hinanden, men der er ikke noget sikkert holdepunkt for forskellig nyreprotektiv virkning. I et nyligt studie, AMADEO, har man dog vist større antiproteinurisk virkning af telmisartan end af losartan ved diabetisk nefropati.

Næsten alle ACE-hæmmere udskilles renalt, hvorfor det generelt anbefales at reducere dosis ved moderat til svært nedsat nyrefunktion. Det er blevet foreslået, at høj dosering kunne medføre øget renoprotektion, men der er ikke belæg for dette [10]. ARB elimineres hepatisk, hvorfor dosisændring ikke er nødvendig. Forsigtighed ved brug af begge lægemiddelgrupper tilrådes dog ved nedsat nyrefunktion, fordi hyperkaliæmi er en dosisrelateret bivirkning, der kan blive alvorlig ved nyreinsufficiens. Ved behandlingsstart vil patienter med nedsat nyrefunktion ofte udvikle en stigning i plasmakreatinin på cirka 15-20%, som tilskrives ændret renal hæmodynamik. En stigning på op til 30% accepteres i litteraturen. Hos nogle patienter må behandlingen dog seponeres på grund af det initiale funktionstab. I tilfælde af vedvarende stigning i plasmakreatinin efter påbegyndt behandling udredes for nyrearteriestenose. Ved svær nyreinsufficiens kan behandlingen medføre en forværring af den nefrogene anæmi og øget tendens til metabolisk acidose.

Aldosteronhæmning ved diabetisk nefropati har vist reduceret proteinuri. Virkningen på nyrefunktionstab er endnu ikke afklaret. Tilsvarende er der fundet antiproteinurisk virkning af direkte reninhæmning ved diabetisk nefropati.

Blodtryksmålet kan være vanskeligt at nå trods flerstofbehandling. Diuretika er hyppigt indicerede, men kaliumtilskud er sjældent nødvendigt. Valget af supplerende blodtrykspræparater foretages under hensyntagen til eventuelle andre lidelser som f.eks. iskæmisk hjertesygdom eller hjerteinsufficiens.

Svend Strandgaard , Nefrologisk Afdeling B, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev. E-mail: svst@heh.regionh.dk

Antaget: 23. april 2009

Interessekonflikter: Ingen

1. Hoy WE, Bertram JF, Denton RD. Nephron number, glomerular volume, renal disease and hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:258-65.
2. Tracy RE. Age trends of renal arteriolar hyalinization explored with the aid of serial sections. Nephron Clin Pract 2007;105:c171-7.
3. Hill GS. Hypertensive nephrosclerosis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:266-70.
4. Hallan SI, Coresh J, Astor BC. International comparison of the relati onship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol 2006;17:2775-84.
5. Ronco C, House AA, Haapio M. Cardiorenal and renocardiac syndromes: the need for a comprehensive classification and consensus. Nat Clin Pract Nephrol 2008:4:310-1.
6. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329:1456-62.
7. Hou FF, Zhang X, Zhang GH. Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal insufficiency. N Engl J Med 2006;354:131-40.
8. Casas JP, Chua W, Loukogeorgakis S. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. Lancet 2005;366:2026-33.
9. Kamper AL. The importance of a correct evaluation of progression in studies on chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2007;22:3-5.
10. Elung-Jensen T, Heisterberg J, Sonne J. Enalapril dosage in progressive chronic nephropathy: a randomised, controlled trial. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:87-96.